Kapalit ng enzim terapewtika ay ginagamit upang gamutin ang mga lysosomal na sakit sa pag-iimbak kung saan mayroong isang pathological akumulasyon ng mga produkto ng pagkasira sa lysosome ng mga cell dahil sa isang kakulangan ng enzymes. ang enzymes nawawala dahil sa mga depekto ng genetiko ay binabayaran sa anyo ng regular na intravenous infusions. Dahil ang infused synthetic enzymes hindi makatawid sa dugo-utak hadlang dahil sa kanilang laki ng molekula, ang terapewtika welga lamang sa mga lysosomal storage disease na hindi nakakaapekto sa gitnang nervous system.
Ano ang enzyme replacement therapy?
Kapalit ng enzim terapewtika ay ginagamit upang mapalitan ang nawawalang mga endogenous na enzyme na may synthetically ginawa na mga enzyme. Ang Lososome ay mga espesyal na cell organelles kung saan ang mga dayuhan at endogenous na sangkap ay nasisira at bahagyang na-recycle. Ang mga tiyak na hydrolyzing na enzyme ay kinakailangan para sa pagkasira at pagdala ng mga sangkap. Ito ang mga protease, nuclease, lipase at transporters. Dahil sa isang bilang ng mga kilalang mga depekto sa genetiko, maaaring mabigo ang ilang mga enzyme, na sanhi ng ilang mga produktong pagkasira ng katawan na makaipon sa mga pathological na halaga sa lysosome at magtayo hanggang maabot nila ang extracellular matrix, ibig sabihin, ang mga intercellular space, sa isang hindi kontroladong pamamaraan. Lahat ng depekto ng genetiko na mamuno sa isang pagkabigo ng hindi bababa sa isang kinakailangang hydrolase ay naka-grupo sa ilalim ng term na lysosomal storage disease. Ginagamit ang enzyme replacement therapy (ERT) upang mapalitan ang nawawalang mga endogenous na enzyme na may synthetically dihasilkan na mga enzyme. Dahil ang mga hydrolases ay binubuo ng medyo malaki molecule, hindi sila mahihigop ng bituka nang hindi muna pinaghiwa-hiwalay at hindi naaktibo, kaya maaari lamang silang maibigay ng intravenous infusion. Gayunpaman, ang laki ng enzyme molecule pinipigilan din ang mga ito mula sa tawiran ang dugo-utak hadlang, kaya't ang therapy ay maaari lamang maging epektibo para sa lysosomal imbakan sakit na hindi nakakaapekto sa gitnang nervous system (CNS).
Pag-andar, mga epekto, at target
Mahigit sa 50 magkakaibang lysosomal metabolic disorders ang kilala, na ang bawat isa ay sanhi ng isang monogenetic defect. Ang mga lysosomal na sakit sa pag-iimbak ay maaaring nahahati sa pitong magkakaibang klase depende sa labis na nakaimbak na mga sangkap batay sa kasalukuyan na depekto ng enzyme. Ang Mucopolysaccharidoses at oligosaccharidoses ay pangunahing mga kandidato para sa ERT. Ang layunin ng ERT ay palaging magbayad para sa tukoy na kakulangan ng enzyme sa pamamagitan ng mga artipisyal na ibinibigay na mga enzyme upang makamit ang isang paghinto sa sakit o hindi bababa sa isang mas mahinang kurso. Sa partikular, ang mga kapalit na enzyme ay magagamit para sa mga sumusunod na lysosomal storage disease:
- Sakit sa luya
- Sakit ni Pompe
- Sakit na Fabry
- Hurler-Pfaudler syndrome (mucopolysaccharidosis I)
- Sakit ni Hunter (mucopolysaccharidosis II)
- Maroteaux-Lamy syndrome (mucopolysaccharidosis VI)
- Niemann-Pick B
Sakit sa luya ay ang pinaka-karaniwang lysosomal na sakit sa pag-iimbak. Ito ay nangyayari sa tatlong magkakaibang mga pagkakaiba-iba, kung saan ang dalawang kurso ay nakakaapekto rin sa nervous system. Sa form na hindi neuropathic, ang pali higit sa lahat ay apektado, na kung saan ay nagiging malubhang pinalaki at humahantong sa pangalawang pinsala tulad ng anemya at pinsala sa utak ng buto. Kasama sa mga karaniwang sintomas ang buto at sakit sa kasu-kasuan at mga problema sa paggalaw. Ang talamak na pagkakaiba-iba ng neuropathic ng sakit ay nagpapakita ng isang matinding kurso at nag-aalok ng maliit na pagkakataon na mabuhay nang lampas sa unang dalawang taon ng buhay. Ang sakit na pompe ay sanhi ng isang kakulangan ng enzyme alpha-1,4-glucosidase, na kung saan ay kasangkot sa isang bilang ng mga proseso ng metabolic. Ang sakit sa pompe ay nagreresulta sa napakalubha puso pagpapalaki (cardiomegaly) at pagpalya ng puso. Mayroong maaga, malubha, mga kurso na nagaganap sa mga unang buwan ng buhay pati na rin ang mas mahinahong mga form na nagaganap sa paglaon ng buhay. Ang sakit na Fabry ay sanhi ng isang depektasyong genetiko na naka-link sa X, upang ang mga kalalakihan at kalalakihan lamang ang maaaring maapektuhan ng sakit sa pag-iimbak. Ang sakit ay karaniwang humahantong sa mga sintomas sa advanced pagkabata, kabilang ang mga pag-atake ng sakit, keratomas ng balat, klase mga problema at puso pinsala sa kalamnan. Kakulangan ng enzyme alpha-galactosidase Ang isang humahantong sa isang pagbuo ng ceramide trihexoside, na kung saan ay sanhi sa pag-trigger ng mga sintomas na maaari ring makaapekto sa autonomic nerve system. Ito ay hindi bihira para sa a puso atake, infarction ng bato o kahit a atake serebral upang mabuo bilang isang resulta ng pinsala. Ang Hurler-Pfaundler syndrome ay kilala rin bilang mucopolysaccharidosis, uri I, at mga resulta mula sa isang karamdaman ng glycosamine glycan metabolism. Ang sakit ay naiugnay sa iba't ibang mga sintomas kabilang ang matinding mental pagpapaatras at matinding pagbabago ng kalansay. Ang kurso ng sakit ay malubha, tulad ng average na pag-asa sa buhay ay iniulat na 11 hanggang 14 taon. Ang sakit ni Hunter ay tumutugma sa mucopolysaccharidosis, uri 2 at, tulad ng sakit ni Hurler, ay sanhi ng isang X-link na depekto. Ang sakit ay nailalarawan sa pamamagitan ng iba't ibang kalubhaan mula sa simula nang maaga pagkabata sa banayad na pagsisimula sa mga lalaking may sapat na gulang. Dahil sa karamihan ng mga nagaganap na sintomas ng puso tulad ng mga valvular defect at myocardial problem, ang pag-asa sa buhay ay mula sa normal hanggang sa medyo limitado. Ang Maroteaux-Lamy syndrome (MPS VI) ay kabilang sa mucopolysaccharidoses, na kung saan ay minana sa isang autosomal recessive na paraan dahil ang nagpapalitaw gene ang depekto ay hindi matatagpuan sa X chromosome. Ang sakit ay napakabihirang, na may isang kaso bawat 455,000 na ipinanganak. Ang banayad at mas malubhang mga anyo ng sakit ay kilala. Kasama sa mga tampok na nagpapakilala ang isang pinalaki atay at pali, carpal tunnel syndrome, at mga abnormalidad sa balbula ng puso. Ang Niemann-Pick B ay isang sphingomyelin lipidosis na kabilang sa mga lysosomal storage disease at sanhi ng gene depekto sa chromosome 11. Habang ang uri B ng sakit ay pangunahing nakakaapekto sa atay at pali, ang uri A ay may makabuluhang karagdagang mga problema sa neuronal.
Mga panganib, epekto, at panganib
Sapagkat marami sa mga lysosomal na sakit sa pag-iimbak na magagamot ng enzyme replacement therapy ay kumukuha ng isang matinding kurso kung hindi ginagamot, na may kaukulang pagtaas sa dami ng namamatay, ang pinakamalaking panganib sa ERT ay ang napiling kapalit na enzyme ay hindi gagana o gagana nang mahina. Ang isa pang peligro ay mas mababa na nakasalalay sa mismong therapy kaysa sa ang katunayan na ang napapailalim na sakit ay napansin na huli na, kaya't kahit na mapahinto ng ERT ang sakit sa kurso nito, ang pinsala na sanhi na ay hindi maibalik. Halos isa sa dalawang pasyente na ginagamot ang pansamantalang reaksyon sa infusions may mga sintomas tulad ng lagnat at panginginig. Ang mga sanhi nito ay hindi pa lubos na nauunawaan. Ang ilang mga pasyente ay tumutugon sa pamamagitan ng pagbuo antibodies, at may mga kilalang kaso kung saan nag-reaksyon ang mga pasyente balat rashes at bronchospasm.
