Paghahanap para sa "target"
Bago pa man magsagawa ng mga pagsusuri gamit ang mga bagong sangkap, isinasaalang-alang ng mga mananaliksik kung anong mga katangian ang mayroon ang sangkap na hinahanap nila o kung anong reaksyon ang dapat nitong ma-trigger sa katawan. Ito ay maaaring, halimbawa, ang pagbaba ng presyon ng dugo, ang pagharang ng isang partikular na substansiya ng mensahero o ang paglabas ng isang hormone.
Ang mga mananaliksik ay naghahanap ng angkop na "target", ibig sabihin, isang punto ng pag-atake sa proseso ng sakit kung saan ang isang aktibong sangkap ay maaaring ilapat at sa gayon ay may positibong impluwensya sa proseso ng sakit. Sa karamihan ng mga kaso, ang target ay isang enzyme o isang receptor (docking site sa mga cell para sa mga hormone o iba pang messenger substance). Minsan ang pasyente ay kulang din ng isang tiyak na sangkap. Sa kasong ito, mabilis na nagiging malinaw na ang gamot na hinahanap ay nilayon upang mabayaran ang kakulangan na ito. Ang isang kilalang halimbawa ay ang insulin sa diabetes mellitus.
Hanapin ang aktibong sangkap
Ang mga sangkap na pansubok ay kadalasang gawa sa kemikal – ibig sabihin, synthetically – ginawa. Sa loob ng ilang panahon ngayon, gayunpaman, ang mga genetically engineered substance ay nagkakaroon din ng kahalagahan. Nakukuha ang mga ito gamit ang genetically modified cells (gaya ng ilang bacteria) at bumubuo ng batayan ng biopharmaceuticals (biological na gamot).
Optimization
Sa karamihan ng mga kaso, ang "mga hit" na natagpuan ay kailangan pa ring i-optimize. Minsan, halimbawa, ang pagiging epektibo ng isang sangkap ay maaaring tumaas sa pamamagitan ng bahagyang pagbabago ng istraktura nito. Sa mga eksperimentong ito, madalas na nagtatrabaho ang mga siyentipiko sa mga simulation ng computer, na maaaring magamit upang matantya nang maaga ang epekto ng pagbabago ng kemikal sa sangkap. Kung ang hula ay mabuti, ang sangkap ay inangkop sa totoong buhay, ibig sabihin, sa laboratoryo. Ang epekto nito sa target ay muling susuriin.
Sa ganitong paraan, unti-unting pinapabuti ng mga mananaliksik ang isang bagong aktibong sangkap, na karaniwang tumatagal ng ilang taon. Sa pinakamagandang senaryo ng kaso, sa kalaunan ay umabot sila sa punto kung saan ang sangkap ay handa na para sa susunod na hakbang: ito ay nakarehistro para sa isang patent at pagkatapos ay sumailalim sa mga preclinical na pag-aaral bilang isang tinatawag na kandidato sa droga.
Preclinical na pag-aaral
- Paano ito hinihigop?
- Paano ito ipinamamahagi sa katawan?
- Anong mga reaksyon ang pinalitaw nito?
- Ito ba ay na-metabolize o nasira?
- Napapalabas ba ito?
Pangalawa, sinisiyasat ng mga siyentipiko kung ano mismo ang epekto ng sangkap sa target, kung gaano ito katagal at kung anong dosis ang kinakailangan.
Gayunpaman, higit sa lahat, ang mga preclinical na pag-aaral ay nagsisilbing sagot sa mga tanong tungkol sa toxicity ng kandidato sa droga. Nakakalason ba ang sangkap? Maaari ba itong maging sanhi ng cancer? May kakayahan ba itong baguhin ang mga gene? Maaari ba itong makapinsala sa isang embryo o fetus?
Maraming kandidato sa droga ang bumagsak sa mga pagsusuri sa toxicity. Tanging ang mga sangkap na pumasa sa lahat ng mga pagsubok sa kaligtasan ang pinapayagang pumasok sa susunod na yugto ng pag-unlad na may mga pag-aaral sa mga tao (mga klinikal na pagsubok).
Hangga't maaari, ang mga preclinical na pagsusuri ay isinasagawa sa mga test tube, halimbawa sa mga cell culture, cell fragment o nakahiwalay na mga organo ng tao. Gayunpaman, ang ilang mga katanungan ay maaari lamang linawin sa mga pagsubok sa isang buhay na buong organismo - at nangangailangan ito ng mga eksperimento sa hayop.
Mga klinikal na pag-aaral
Sa mga klinikal na pagsubok, ang kandidato ng gamot ay nasubok sa mga tao sa unang pagkakataon. Ang isang pagkakaiba ay ginawa sa pagitan ng tatlong yugto ng pag-aaral, na bumubuo sa isa't isa:
- Phase I: Ang kandidato sa gamot ay sinusuri sa isang maliit na bilang ng mga malulusog na boluntaryo (mga paksa ng pagsusulit).
- Phase III: Isinasagawa na ngayon ang pagsusuri sa malaking bilang ng mga pasyente.
Ang bawat yugto ng pag-aaral ay dapat maaprubahan nang maaga ng mga karampatang awtoridad: Sa isang banda, kabilang dito ang responsableng pambansang awtoridad – alinman sa Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) o Paul Ehrlich Institute (PEI), depende sa gamot kandidato. Pangalawa, ang bawat klinikal na pagsubok ay nangangailangan ng pag-apruba ng isang komite sa etika (binubuo ng mga doktor, abogado, teologo at layko). Ang pamamaraang ito ay inilaan upang magbigay ng pinakamahusay na posibleng proteksyon para sa mga kalahok sa pagsubok sa partikular.
Ang tagagawa ng parmasyutiko na bumuo ng kandidato ng gamot ay maaaring magsagawa ng mga klinikal na pagsubok mismo. O maaari itong magkomisyon ng isang "Clinical Research Organization" (CRO) upang gawin ito. Ito ay isang kumpanya na dalubhasa sa pagsasagawa ng mga klinikal na pagsubok.
Pag-aaral ng Phase I
Ang mga paksa ng pagsusulit sa yugto I ay karaniwang 60 hanggang 80 malulusog na matatanda na nagboluntaryong makilahok. Matapos ang mga kalahok sa pag-aaral ay ganap na naaalam at nakapagbigay ng kanilang pahintulot, sa una ay binibigyan lamang sila ng isang maliit na halaga ng aktibong sangkap.
Tablet, hiringgilya o pamahid?
Kapag ang phase I ay matagumpay na nakumpleto, ang tinatawag na galenics ay naglalaro: ang mga siyentipiko ay gumagawa na ngayon ng pinakamainam na "packaging" para sa aktibong sangkap - kung ito ay ibibigay bilang isang tablet, kapsula, suppository, syringe o pagbubuhos sa ugat?
Ang sagot sa tanong na ito ay napakahalaga: ang anyo ng pangangasiwa ay may malaking impluwensya sa kung gaano maaasahan, gaano kabilis at kung gaano katagal ang aktibong sangkap ay maaaring matupad ang gawain nito sa katawan. Nakakaimpluwensya rin ito sa uri at lakas ng mga posibleng epekto. Halimbawa, ang ilang mga aktibong sangkap ay mas mahusay na pinahihintulutan bilang isang iniksyon kaysa sa kung sila ay pumasok sa katawan sa anyo ng tablet sa pamamagitan ng gastrointestinal tract.
Sinusuri din ng mga Galenician kung at aling mga excipient ang dapat idagdag sa bagong paghahanda. Halimbawa, ito ay maaaring isang bagay na nagpapabuti sa lasa ng gamot o nagsisilbing carrier o preservative.
Maaari kang magbasa nang higit pa tungkol sa paghahanap para sa tamang "packaging" para sa isang bagong aktibong sangkap at angkop na mga excipient sa artikulong Galenics - ang paggawa ng mga produktong panggamot.
Phase II at phase III na pag-aaral
Pagkatapos ng malulusog na mga boluntaryo sa Phase I, turn ng mga pasyente na subukan ang kandidato sa gamot mula sa Phase II pataas:
- Phase III: Ang parehong ay nasubok dito tulad ng sa Phase II, lamang sa mas maraming mga pasyente (ilang libo). Bilang karagdagan, ang pansin ay binabayaran sa mga posibleng pakikipag-ugnayan sa ibang mga gamot.
Sa parehong mga yugto, ang magkakaibang paggamot ay inihahambing sa isa't isa: Ilan lamang sa mga pasyente ang tumatanggap ng bagong gamot, ang iba ay tumatanggap ng alinman sa karaniwan o nakasanayang karaniwang gamot o isang placebo - isang gamot na kamukhang-kamukha ng bagong gamot ngunit walang aktibong sangkap. (placebo). Bilang isang tuntunin, hindi alam ng pasyente o ng gumagamot na doktor kung sino ang tumatanggap ng kung ano. Ang ganitong mga "double-blind na pag-aaral" ay nilayon upang maiwasan ang pag-asa, takot o pag-aalinlangan sa bahagi ng mga doktor at pasyente na maimpluwensyahan ang resulta ng paggamot.
Pagbibigay ng pag-apruba
Kahit na ang isang bagong gamot ay nakapasa sa lahat ng mga iniresetang pag-aaral at pagsusuri, hindi ito maaaring ibenta ng ganoon lang. Para magawa ito, dapat munang mag-apply ang kumpanya ng parmasyutiko para sa awtorisasyon sa marketing mula sa karampatang awtoridad (tingnan sa ibaba: Mga opsyon sa pag-apruba). Maingat na sinusuri ng awtoridad na ito ang lahat ng resulta ng pag-aaral at pagkatapos, sa pinakamagandang sitwasyon, binibigyan ng pahintulot ang tagagawa na ilunsad ang bagong gamot sa merkado.
Phase IV
Kung kinakailangan, hinihiling ng awtoridad sa regulasyon ang tagagawa na bigyang-pansin ang mga bagong natuklasang side effect na ito sa leaflet ng package. Gayunpaman, maaari rin itong magpataw ng mga paghihigpit sa paggamit: Kung, halimbawa, ang mga bihirang ngunit malubhang epekto sa bahagi ng bato ay natuklasan, ang awtoridad ay maaaring mag-atas na ang gamot ay maaaring hindi na gamitin sa mga taong may umiiral na sakit sa bato.
Sa matinding mga kaso, maaari ring ganap na bawiin ng mga awtoridad ang pag-apruba ng gamot kung ang mga hindi katanggap-tanggap na panganib ay natukoy sa paglipas ng panahon. Minsan, gayunpaman, ang tagagawa ay kusang-loob na nag-alis ng naturang paghahanda mula sa merkado.
Itinatala din ng mga doktor sa mga protocol kung paano pinatutunayan ng bagong gamot ang sarili nito sa pang-araw-araw na paggamit ng kanilang mga pasyente. Ginagamit ng tagagawa ang mga resulta ng naturang mga pag-aaral sa pagmamasid, halimbawa, upang mapabuti ang dosis o form ng dosis ng paghahanda.
Minsan lumalabas din sa pang-araw-araw na pagsasanay na ang aktibong sangkap ay nakakatulong din laban sa iba pang mga sakit. Ang tagagawa pagkatapos ay karaniwang nagsasagawa ng karagdagang pananaliksik sa direksyon na ito - na may mga bagong phase II at III na pag-aaral. Kung matagumpay, maaari ring mag-aplay ang tagagawa para sa pag-apruba para sa bagong indikasyon na ito.
Mga opsyon sa pag-apruba
Sa prinsipyo, maaaring mag-aplay ang isang kumpanya ng parmasyutiko para sa awtorisasyon sa marketing para sa isang bagong gamot para sa buong EU o para lamang sa isang estadong miyembro:
Ang mga aplikasyon para sa awtorisasyon sa marketing ay direktang isinusumite sa European Medicines Agency (EMA). Ang mga awtoridad sa regulasyon ng mga estadong miyembro ng EU ay kasangkot din sa kasunod na pagsusuri. Kung naaprubahan ang aplikasyon, maaaring ibenta ang produkto saanman sa EU. Ang pamamaraan ng pag-apruba na ito ay tumatagal ng isang average ng isa at kalahating taon at sapilitan para sa ilang mga produktong panggamot (hal.
Pamamaraan ng pambansang awtorisasyon
Ang aplikasyon para sa awtorisasyon ay isinumite sa mga pambansang awtoridad at samakatuwid ay sa bansang kinauukulan lamang. Sa Germany, ang Federal Institute for Drugs and Medical Devices (BfArM) at ang Paul Ehrlich Institute (PEI) ang may pananagutan dito. Ang BfArM ay may pananagutan para sa karamihan ng mga produktong panggamot para sa paggamit ng tao, ang PEI para sa sera, mga bakuna, mga allergen sa pagsubok, pagsubok ng sera at mga antigen ng pagsubok, mga produkto ng dugo at dugo, mga tisyu at mga produktong panggamot para sa gene therapy at cell therapy.
Pagpapahintulot sa droga sa ilang bansa sa EU
Bilang karagdagan, may dalawang karagdagang opsyon kung nais ng isang kumpanya ng parmasyutiko na makakuha ng awtorisasyon sa marketing sa ilang bansa sa EU:
- Pamamaraan sa pagkilala sa isa't isa: Kung mayroon nang pambansang awtorisasyon sa marketing para sa isang gamot sa isang bansa ng European Economic Area, maaari itong kilalanin ng ibang mga estadong miyembro bilang bahagi ng "Mutual Recognition Procedure" (MRP).
Ang pag-apply para sa awtorisasyon sa marketing para sa isang bagong gamot ay napakamahal para sa mga kumpanya ng parmasyutiko. Halimbawa, ang pagproseso ng aplikasyon ng awtorisasyon sa marketing para sa isang ganap na bagong aktibong substansiya sa EMA ay nagkakahalaga ng humigit-kumulang 260,000 euro sa pinakasimpleng kaso.
Karaniwang awtorisasyon
Ang ilang mga gamot ay inilabas para ibenta sa pamamagitan ng isang karaniwang awtorisasyon sa marketing: Ang mga ito ay hindi mga bagong binuo na paghahanda, ngunit ang mga ang paggawa ay batay sa ilang mga monograph na itinakda ng mambabatas. Bilang karagdagan, ang mga produktong panggamot na ito ay hindi dapat magdulot ng panganib sa mga tao o hayop. Sa isang monograp (hal. para sa paracetamol suppositories 250 mg), ang komposisyon at dosis ng pinag-uusapang paghahanda ay tiyak na tinukoy - tulad ng lugar ng aplikasyon.
Ang mga parmasyutiko, halimbawa, ay maaari ring maghanda at pagkatapos ay magbenta ng solusyon sa asin ayon sa mga tagubilin sa nauugnay na monograph ng pharmacopoeia. Gayunpaman, dapat nilang ideklara ang paggamit ng naturang pamantayang awtorisasyon sa awtoridad sa regulasyon at sa karampatang awtoridad ng estado.
Iba pang mga ruta para sa mga pahintulot ng produktong panggamot
Bilang karagdagan sa karaniwang pamamaraan ng awtorisasyon, nag-aalok din ang EU ng mga opsyon para sa paggawa ng isang bagong produktong panggamot na magagamit nang mas maaga kaysa sa karaniwan. Ang mga ito ay hindi lamang mga fast-track na awtorisasyon. Sa halip, may iba't ibang paraan upang matiyak na ang mga pasyente ay maaaring makinabang mula sa mga aktibong sangkap kahit na walang pag-apruba ng tradisyonal na gamot. Ang mga eksperto ay nagsasalita ng tinatawag na adaptive pathways:
Mga programa sa paghihirap (maawain na paggamit)
Dito, ang mga partikular na pasyente ay tumatanggap ng gamot na talagang sumasailalim pa rin sa mga klinikal na pagsubok. Ang kinakailangan ay walang ibang opsyon sa paggamot at ang pasyente ay hindi maaaring makilahok sa isang kaukulang pag-aaral sa gamot na ito. Ang mga exemption na ito ay dapat ilapat nang hiwalay para sa bawat indibidwal na pasyente.
Conditional approval (conditional approval)
- Limitado sa oras ang conditional marketing authorization.
- Dapat ibigay ng tagagawa ang nawawalang ebidensya na kinakailangan para sa isang regular na awtorisasyon sa marketing
Ang kondisyonal na pag-apruba ay ginagamit sa mga pandemya, halimbawa, upang mabilis na makapagbigay ng angkop na gamot laban sa nakakahawang sakit.
Pag-apruba ng gamot sa ilalim ng mga pambihirang pangyayari (pag-apruba sa ilalim ng mga pambihirang pangyayari)
Ang espesyal na pamamaraan na ito ay ginagamit para sa mga bihirang sakit, halimbawa. Dahil kakaunti lamang ang mga pasyente, hindi posible para sa kumpanya ng parmasyutiko na magsumite ng dami ng data na kinakailangan para sa pagsusuri. Sa ganitong uri ng pag-apruba ng gamot, gayunpaman, ang tagagawa ay dapat na karaniwang suriin taun-taon kung ang mga bagong data at natuklasan ay magagamit.
Pinabilis na pag-apruba ng gamot (pinabilis na pagtatasa)
Dito, ang mga dokumento ng pag-apruba ay sinusuri at tinatasa nang mas mabilis ng responsableng komite ng EMA – sa loob ng 150 araw sa halip na sa karaniwang 210. Ang rutang ito ay posible kung mayroong isang promising active substance para sa isang sakit na hindi pa nagamot nang maayos.
Mga pangunahing gamot (PRIME)
Pagsusuri ng pag-roll
Sa kaso ng mga agarang kinakailangang panggamot na produkto at bakuna, ang EMA ay maaaring – gaya ng nabanggit na – aprubahan ang mga aktibong sangkap na “kondisyon” o makipagtulungan sa mga tagagawa sa maagang yugto bago ang huling pag-apruba. Sa mahahalagang kaso, ang tinatawag na rolling review procedure ay magsisimula bago ang mga pag-apruba na ito. Sinusuri ng mga eksperto ang umiiral na data bago maisumite ng tagagawa ang lahat ng iba pang nauugnay na dokumento para sa pag-apruba. Bilang karagdagan, patuloy nilang sinusuri ang lahat ng mga bagong resulta na lumabas mula sa mga karagdagang pag-aaral.
Halimbawa, ginamit ng EMA ang rolling review procedure para sa kondisyonal na pag-apruba ng viral na gamot na Remdesivir sa panahon ng coronavirus pandemic. Bilang bahagi ng proseso ng pag-apruba para sa mga bakuna para sa coronavirus, sinuri din ng mga eksperto ang mga resultang available na at pagkatapos ay nakuha sa mga kasalukuyang pagsubok sa yugto III.
Mga gamot para sa mga bata
Ang mga bagong gamot ay karaniwang sumasailalim sa ilang pag-aaral bago sila payagang ilunsad sa merkado. Gayunpaman, ang isang pangkat ng pasyente ay matagal nang nakatanggap ng mas kaunting pansin sa pananaliksik: Mga bata at kabataan. Para sa paggamot ng mga menor de edad, ang dosis ng isang gamot na nasubok sa mga matatanda ay kadalasang binabawasan lamang.
Ang mga pagsusuri sa pag-apruba sa mga menor de edad ay may katuturan dahil ang katawan ng mga bata at kabataan ay kadalasang naiiba ang reaksyon sa isang gamot kaysa sa mga nasa hustong gulang. Ang pagiging epektibo at pagpapaubaya ay maaaring magkakaiba. Samakatuwid, ang dosis ay karaniwang kailangang ayusin para sa mga menor de edad. Sa maraming kaso, kailangan din ng ibang dosage form para sa mga gamot para sa mga bata – halimbawa mga patak o pulbos sa halip na mga malalaking tablet na natatanggap ng mga pasyenteng nasa hustong gulang.
Mga gamot na halamang gamot
Kapag bumubuo ng mga bagong herbal na gamot (phytotherapeutics), ang patunay ng pagiging epektibo, tulad ng kinakailangan sa anyo ng mga klinikal na pag-aaral, ay mahirap:
Habang ang mga kemikal na gamot ay karaniwang naglalaman ng hindi hihigit sa isa o dalawang purong sangkap, ang bawat halaman ay gumagawa ng pinaghalong aktibong sangkap. Sa karamihan ng mga kaso, ang halo na ito ay nag-iiba din sa iba't ibang bahagi ng halaman. Halimbawa, ang nakatutusok na halamang kulitis ay maaaring magkaroon ng epekto sa mga bato, habang ang nakatutusok na nettle root ay may epekto sa metabolismo ng hormone ng prostate. Bilang karagdagan, ang mga pinaghalong aktibong sangkap na ito ay nag-iiba nang malaki depende sa pinagmulan at paghahanda ng halaman, na nakakaimpluwensya rin sa kanilang pagiging epektibo.
Dahil ang mga monograph ng Commission E ay hindi pa na-update mula noong 1994, ang mga monograph ng Committee on Herbal Medicinal Products (HMPC) ay ginagamit na ngayon sa halip. Ito ang komite ng European Medicines Agency na responsable para sa mga produktong herbal na gamot. Ito ay responsable para sa siyentipikong pagsusuri ng naturang mga produktong panggamot.
Ang mga tradisyunal na produkto ng halamang gamot ay dapat na makilala mula sa mga modernong produkto ng halamang gamot: Sa halip na isang awtorisasyon, kailangan ng pagpaparehistro dito. Higit pa tungkol dito sa susunod na seksyon.
Pagpaparehistro sa halip na awtorisasyon
Bilang "mga espesyal na panterapeutika na indikasyon", ang tradisyonal na mga produktong herbal na gamot, tulad ng mga homeopathic na paghahanda, ay hindi kasama sa obligasyon na kumuha ng awtorisasyon sa marketing. Sa halip, nangangailangan sila ng pagpaparehistro:
Tulad ng awtorisasyon ng "normal" na mga produktong panggamot, ang patunay ng kaligtasan at naaangkop na kalidad ng parmasyutiko ng homeopathic o tradisyunal na produktong herbal na gamot ay dapat isumite.
Sa kabilang banda, ang mga klinikal na pag-aaral upang patunayan ang pagiging epektibo, gaya ng kinakailangan ng tradisyonal na pag-apruba ng gamot, ay hindi kinakailangan para sa alinman sa homeopathic o tradisyonal na mga herbal na gamot na ibenta ng isang kumpanya.
Kabaligtaran sa mga tradisyunal na gamot na ginagamit sa kumbensyonal na gamot, ang mga alternatibong remedyo ay kadalasang walang malawak na siyentipikong ebidensya ng bisa, lalo na't walang kumplikadong pamamaraan sa pag-apruba ng gamot na kinakailangan.
