Ang Calcineurin (CaN) ay isang protina phosphatase na may mahalagang papel sa pag-aktibo ng immune system T cells, ngunit aktibo din sa iba pa kaltsyum-magitnang mga pathway ng pag-sign sa buong katawan. Sa pamamagitan ng pag-dephosporylating ng NF-AT protein, ang enzyme na ito ay nagpapasimula ng isang serye ng gene mga transcript na pangunahing responsable para sa katangian na gawain ng T lymphocytes. Salamat sa pangunahing posisyon na ito, ang calcineurin ay ang panimulang punto ng maraming mga therapeutic na pamamaraan para sa immunosuppression.
Ano ang calculineurin?
Nabuo, ang enzyme ay binubuo ng dalawang mga subunit: Ang Calcineurin A (humigit-kumulang 60 kDa) ay nagbibigay ng catalytic function at nagdadala ng isang site na may tali ng kalinisan, samantalang ang calcineurin B (humigit-kumulang na 19 kDa) ay aktibo sa pagkontrol at mayroong dalawa kaltsyum mga site na nagbubuklod ng ion. Sa ground state, ang CaN ay hindi aktibo dahil ang bahagi ng protina ay hinaharangan ang aktibong site - ito ay kilala bilang autoinhibition. Pagbubuklod ng kaltsyum-kinaaktibo ang mga paiodulin at calcium ions ay kinakailangan para sa buong pag-aktibo. Bilang isang phosphatase, ang calcineurin ay itinalaga sa numero ng EC 3.1.3.16, na kasama ang mga enzymes na catalyze ang hydrolytic dephosphorylation ng serine at threonine residues ng iba pa proteins.
Pag-andar, pagkilos, at tungkulin
Ang lugar na nagbubuklod ng substrate ng enzyme ay pipili pangunahin para sa NF-ATc (nukleyar na kadahilanan ng mga aktibong T-cell, cytosolic). Ang salik na salik na ito ay naroroon sa cytoplasm ng lymphocytes. Sa ground state, ang NF-Atc ay phosporylated at sa gayon ay hindi aktibo. Ang papel na ginagampanan ng calcineurin sa pagtugon sa immune ay nagsisimula sa pagkuha ng isang antigen - hal. Isang virus, isang bakterya o mga sangkap ng mga degenerated cells - ng isang cell ng immune system (mga monocytes, macrophages, dendritic cells at B cells). Pagkatapos ay naproseso ang sangkap na ito at ipinakita sa ibabaw ng cell. Sa pakikipag-ugnay ng mga cell na nagpapakita ng antigen sa receptor ng T cell ng mga T cells, pinasimulan ang isang cascade ng pag-sign. Ang mga extracellular stimuli na ito ay nagdaragdag ng calcium walang halo sa selda. Ang pagbubuklod ng mga ion ng kaltsyum sa CaN B ay nangyayari, na sa pamamagitan ng pagbabago ng istruktura ng protina ay naglalabas ng domain ng autoinhibitory ng CaN A at pinapagitna ang kalinisan ng calodulin sa CaN A. Sa gayon, ang calcineurin ay naging ganap na aktibo sa catalytically at pinipinsala ang serine-rich na rehiyon (SRR) sa mga terminus ng amino ng NF-ATc. Nagreresulta ito sa isang pagsang-ayon na pagbabago ng NF-ATc, bilang isang resulta kung saan ang kadahilanan ng transcription ay naihatid sa nucleus. Doon, pinapalabas nito ang paglilipat ng maraming mga gen na responsable, bukod sa iba pang mga bagay, para sa paggawa ng mga interleukin tulad ng IL-2. Tinitiyak din ng IL-2 ang pag-aktibo ng mga T helper cells at ang pagbubuo ng mga cytokine, sa gayon ay nagdidirekta ng gawain ng mga cell na cytotoxic T. Habang ang mga cell ng helper ay nagdidirekta ng iba pa lymphocytes sa tugon sa immune - tulad ng sa pamamagitan ng pagkahinog ng mga B cell sa mga plasma cell o memorya mga cell at pag-activate ng phagocytes - ang mga cell ng cytotoxic T ay responsable para sa pagkawasak ng mga nahawaang o nabulok na somatic cells. Dahil ang landas na ito ay hindi maaaring sundin nang walang calcineurin, ang enzyme ay may mahalagang papel sa immune response. Iba pang target proteins ng enzyme ay ang elemento ng pagtugon ng cAMP na nagbubuklod ng protina (CREB) na may impluwensya hal sa nervous system at ang panloob na orasan at myocyte enhancer factor 2 (MEF2), na bahagyang responsable para sa pagkakaiba-iba ng cell sa panahon ng pagbuo ng embryonic at may papel sa diin tugon ng ilang mga tisyu sa mga may sapat na gulang.
Pagbuo, paglitaw, mga katangian, at pinakamainam na antas
Ang magkakaibang mga isoform ng dalawang mga subunits ay mayroon (CaN A: 3 isoforms, CaN B: 2 isoforms), ang ilan sa mga ito ay naiiba na ipinahayag depende sa rehiyon ng katawan. Ang CaN A γ na partikular na namumukod-tangi, na eksklusibong matatagpuan sa mga testis at kasangkot dito tamud pagkahinog doon. Sa kabila ng kilalang papel nito sa immune system at nerbiyos, ang calcineurin ay maaaring ipalagay na matatagpuan sa halos lahat ng mga tisyu. Ang regulasyon ay hindi gaanong sa pamamagitan ng pagtaas o pagbaba ng synthesis ngunit sa pamamagitan ng CA ng inhibitor ng calculineurin. Pinipigilan nito, halimbawa, ang pagkasira ng NF-AT. Ang negatibong regulasyon ng feedback ng RCAN1 ay nagsisiguro na ang labis na mga konsentrasyon ng cytosolic ng CaN ay hindi nabuo. Sa prosesong ito, ang activated (dephosporylated) NF-AT ay nagbubuklod sa gene tagataguyod ng RCAN1 sa nucleus, sa gayon nag-uudyok ng transcription. Ang nagreresultang RCAN1 ay nagbubuklod sa CaN at pinipigilan ang aktibidad nito.
Mga karamdaman at karamdaman
Ang Calcineurin ay ang aktibong target ng mga calculator ng calcineurin tulad ng cyclosporine, pimecrolimus, at tacrolimus. Ang pagsugpo sa pagkilos ng phosphatase ng CaN ay nagdudulot ng imyunosupresyon, na kanais-nais, halimbawa, pagkatapos paglipat ng organ upang mabawasan ang posibilidad ng pagtanggi o sa autoimmune sakit upang labanan ang mga nagpapaalab na proseso. Kaya, ang mga CaN inhibitor ay ginagamit din para sa paggamot ng mga sakit na rheumatoid. Ang iba pang mga pamamaraang kasalukuyang tuklasin ay ang paggamot ng tuberkulosis impeksyon, skisoprenya at dyabetis. Ang eksklusibong paglitaw ng CaN A γ sa testis ay nagpapahiwatig ng isang posibleng papel sa pag-unlad ng kontraseptibo. Sa mga kaso ng puso hypertrophy na kinasasangkutan ng CaN-NA-FT pathway, ang pag-unlad ng hypertrophy ay maiiwasan ng pangangasiwa ng mga inhibitor ng CaN. Ang mga taong may Down Syndrome magkaroon ng tatlong 21 chromosomes sa halip na ang karaniwang dalawa, na naka-encode ng isang calcineurin na nagbabawal na protina. Pinipigilan ng inhibitor na ito ang calcineurin mula sa pakikipag-ugnay sa mga cell ng dugo sasakyang-dagat at nagpapalitaw ng mga proseso ng paglaganap sa kanila. Partikular na mahalaga ito sa kaso ng mga bukol, dahil tinitiyak nila ang kanilang dugo supply sa pamamagitan ng calcineurin, bukod sa iba pang mga bagay. Ang makagambala sa puntong ito ay maaaring mabisa na maiwasan ang pag-unlad ng kanser. Halimbawa, ang isang mas mababang insidente ng mga bukol ay matatagpuan sa mga taong may Down Syndrome, at inaasahan na ang naka-target na pagsugpo sa prosesong ito ay magbibigay ng mga kalamangan sa laban laban kanser sa hinaharap. Kamakailan lamang, nagkaroon din ng pagtaas ng katibayan na ang pag-uuri ng edad na may kaugnayan sa edad ng calcineurin ay maaari ding magkaroon ng papel sa pag-unlad ng mga sakit na neuronal tulad ng Alzheimer sakit Ang pagsasaliksik sa mga pathway ng pagbibigay ng senyas kung saan kasangkot ang enzyme ay naglalantad ng maraming at higit pang mga puting spot sa mapa ng biochemical. Sa parehong oras, binubuksan nito ang pag-asa na ang iba't ibang mga iba't ibang mga sakit ay maaaring mas maintindihan at malunasan sa hinaharap sa tulong ng pangunahing protina na ito.
