P-glycoprotein
Ang P-glycoprotein (P-gp, MDR1) ay isang pangunahing aktibong efflux transporter na may molekular na timbang na 170 kDa, na kabilang sa superfamily ng ABC at binubuo ng 1280 amino acids. Ang P-gp ay ang produkto ng -gene (dating:). Ang P ay para sa, ang ABC ay para sa.
Pangyayari
Ang P-glycoprotein ay matatagpuan sa iba't ibang mga tisyu ng katawan ng tao. Ito ay naisalokal sa apical membrane ng mga cell:
- Maliit at malaking bituka (enterosit): ibalik pabalik sa bituka lumen.
- Atay (canalicular membrane): magdala sa pantog ng apdo.
- Dugo-utak hadlang, inunan, hadlang sa testis ng dugo: pag-andar ng hadlang.
- Klase (proximal tubule): pag-aalis sa ihi.
tungkulin
Ang mga substrate ay pumapasok sa protina mula sa panloob na bahagi ng lipid bilayer sa pamamagitan ng mga bukana. Naghahatid ang P-gp ng mga substrate nito nang hindi direktang direksyon at laban sa walang halo gradient sa labas ng lamad ng cell may pagkonsumo ng ATP. Nagbibigay ang P-gp ng isang hadlang sa transportasyon para sa maraming mga sangkap, lalo na ang xenobiotics (mga sangkap na dayuhan sa katawan) at mga ahente ng parmasyutiko. Ginampanan nito ang papel sa detoxification, pagprotekta sa katawan at mga sensitibong organo mula sa mga hindi nais na sangkap sa pamamagitan ng pagpigil sa mga ito na ma-absorb o aktibong mailabas apdo o ihi.
Sa cancer therapy
Ang P-glycoprotein ay orihinal na natuklasan sa mga maraming cell na CHO na lumalaban sa multidrug noong 1976 (Juliano, Ling, 1976). Ang P-gp ay isang kadahilanan na kasangkot sa pagbuo ng tinatawag na (MDR), na kung saan ay ang pagbuo ng cross-paglaban ng mga bukol sa mekanistiko at istrukturang magkakaibang cytostatic gamot. Bilang isang resulta, anticancer gamot huwag maabot ang kanilang lugar ng aksyon sa loob ng cell at manatiling hindi epektibo.
Mga substrate ng P-gp
Ang P-glycoprotein ay may kakaibang malawak na pagtutukoy ng substrate. Naghahatid ito ng daan-daang mga nakararaming hydrophobic na sangkap na may mga timbang na molekular mula 330 hanggang 4000 Da. Kasama rito, halimbawa (pagpili):
| Antidiarrhoica: | Loperamide |
| Antihelminthics: | Ivermectin |
| Mga antihistamine: | Si Bilastin |
| Antithrombotics: | Dabigatran |
| Mga beta blocker: | Talinolol, celiprolol |
| Mga blocker ng channel ng calcium | Diltiazem, verapamil |
| Glucocorticoids: | Dexamethasone |
| Mga glycoside ng puso: | Digoxin |
| Mga inhibitor ng HIV protease: | Indinavir, ritonavir, saquinavir. |
| Mga Immunosuppressant: | cyclosporin, Tacrolimus. |
| Neuroleptics: | Acepromazine |
| Prokinetics: | Domperidone |
| Setrone: | Ondansetron |
| Mga Statins: | atorvastatin |
| Mga gamot na Cytostatic: | Colchisin, doxorubicin, etoposide, methotrexate, paclitaxel (Taxol), vinblastine, vincristine |
Digoxin ay isang mahusay na napag-aralan na halimbawa at nauugnay dahil sa makitid na saklaw na panterapeutika. Maraming mga substrates ng P-gp ay sabay din na metabolismo ng CYP3A4 na enzyme. Kaya, ang gamot ay karagdagan na napapailalim sa isang metabolic barrier.
Interaksyon sa droga
Mayroong maraming katibayan na ang P-gp ay nagsasagawa ng isang mahalagang impluwensya sa mga pharmacokinetics ng mga substrate nito. Samakatuwid, drug-drug mga pakikipag-ugnayan ay posible, lalo na sa pamamagitan ng pagsugpo o induction ng P-gp. Mga P-gp inhibitor: Ang mga ahente na pumipigil sa P-glycoprotein ay maaaring tumaas pagsipsip, bioavailability, at pamamahagi-halimbawa, sa gitnang nervous system. Kasabay nito pag-aalis ay nabawasan. Bukod dito, maaaring baligtarin ng mga inhibitor ang paglaban ng kanser mga cell sa mga gamot na cytostatic. Mga halimbawa: quinidine, verapamil, clarithromycin, erythromycin, itraconazole, mefloquine P-gp inducers: kabaligtaran, kapag ang P-gp inducers ay ibinibigay magkakasabay, ang hadlang na pag-andar ng P-gp ay nadagdagan at pag-aalis ay na-promosyon. Mga Halimbawa: Rifampicin, St. John's wort.
