Ang tyrosine kinase

Ano ang isang tyrosine kinase?

Ang tyrosine kinase ay isang tiyak na pangkat ng enzymes na functionally itinalaga sa protein kinases sa isang biochemical sense. Ang protein kinases ay nababaligtad (posibilidad ng back-reaksyon) ilipat ang mga pangkat ng pospeyt sa OH group (hydroxy group) ng amino acid tyrosine. Ang pangkat ng pospeyt ay inilipat sa pangkat ng hydroxy ng tyrosine ng isa pang protina. Sa pamamagitan ng nababaligtad na phosphorylation na inilarawan sa itaas, ang tyrosine kinases ay maaaring mapagpasyang impluwensyahan ang aktibidad ng proteins at samakatuwid ay may mahalagang papel sa mga signal transduction pathway. Ang pag-andar ng tyrosine kinases bilang mga target sa gamot ay ginagamit pangunahin sa therapeutically, hal sa oncology.

Ang gawain at pagpapaandar

Ang tyrosine kinases ay dapat munang hatiin sa membrane-bound at non-membrane na nakagapos na tyrosine kinases upang maunawaan ang kanilang pag-andar. Ang lamad na lamad na lamad na lamad ay maaaring magkaroon ng kanilang sariling aktibidad na kinase ng protina, kung saan pinapagana ang pagpapaandar ng kinase bilang bahagi ng receptor complex sa lamad ng cell. Kung hindi man, ang mga membrane na nakasalalay sa lamad ay maaaring functionally naka-link sa receptor complex, ngunit maaaring hindi direktang naisalokal sa loob nito.

Sa kasong ito, ang tyrosine kinase at ang receptor ay lumikha ng isang bono kung saan ang isang tukoy na signal ay ipinapadala sa kinase sa pamamagitan ng receptor. Sa kaso ng isang non-membrane na nakagapos na tyrosine kinase, ang kinase ay matatagpuan alinman sa cytoplasm o ang nucleus ng isang cell. Nakasalalay sa disenyo ng istruktura na may kaugnay na pag-andar, maaaring ibigay ang iba't ibang mga halimbawa ng tyrosine kinases.

Ang mga halimbawa ng mga kinases na tyrosine kinases na membrane-bound ay ang insulin receptor, ang EGF receptor, ang NGF receptor o ang PDGF receptor. Ipinapakita nito na ang mga signaling cascade na gumagamit ng tyrosine kinases ay mahahalagang proseso sa katawan ng tao. Ang insulin kinokontrol ng receptor ang paglabas ng insulin mula sa ang pancreas na may kaugnayan sa pagkain.

Ang receptor ng EGF ay may mga tukoy na site na nagbubuklod para sa maraming mga ligands, kabilang ang EGF o TNF-alpha. Bilang isang protein ligand, ang EGF (epidermal growth factor) ay gumaganap ng isang kilalang papel bilang isang factor ng paglago (paglaganap ng cell at pagkita ng pagkakaiba-iba). Ang TNF-alpha, sa kabilang banda, ay isa sa pinakamalakas na pro-namumula na marka sa katawan ng tao at gumaganap ng isang mahalagang papel sa diagnostic sa pagsusuri ng pamamaga.

Ang PDGF naman ay isang factor ng paglaki na inilabas ng mga thrombosit (dugo platelets), na nagpapahiwatig ng pagsasara ng sugat at, ayon sa kasalukuyang mga natuklasan sa pananaliksik, ay may papel din sa pag-unlad ng pulmonary hypertension. Ang mga halimbawa ng non-membrane na nakatali na tyrosine kinases ay ABL1 at Janus kinases. Sa prinsipyo, ang isang cascade ng pagbibigay ng senyas na may tukoy na impormasyon ay laging nagpapatuloy sa parehong stereotypical na paraan sa kaso ng isang tyrosine kinase.

Una, ang isang angkop na ligand ay dapat na magbigkis sa isang receptor, na karaniwang matatagpuan sa ibabaw ng mga cell. Ang koneksyon na ito ay karaniwang itinatag ng isang magkakasamang istrakturang protina ng ligand at receptor (key-lock na prinsipyo) o sa pamamagitan ng pagbubuklod sa ilang mga pangkat ng kemikal ng receptor (pospeyt, mga grupo ng sulpate, atbp.). Ang istraktura ng protina ng receptor ay binago ng ugnayan.

Lalo na sa mga tyrosine kinase, ang receptor ay bumubuo ng mga homodimer (dalawang magkaparehong mga protein subunit) o ​​heterodimers (dalawang magkakaibang mga subunit ng protina). Ang tinatawag na dimerization na ito ay maaaring humantong sa isang pag-aktibo ng tyrosine kinases, na, tulad ng nabanggit na sa itaas, ay matatagpuan nang direkta sa receptor o sa gilid ng cytoplasmic (nakaharap sa interior ng cell) ng receptor. Sa pamamagitan ng pag-aktibo, ang mga pangkat ng hydroxy ng tyrosine residues ng receptor ay na-link sa mga pangkat ng pospeyt (phosphorylation).

Lumilikha ang phosphorylation na ito ng mga site ng pagkilala para sa naisalokal na intracellularly proteins, na kung saan ay maaaring sumunod sa kanila. Ginagawa nila ito sa pamamagitan ng mga tukoy na pagkakasunud-sunod (mga domain ng SH2). Matapos ang pagbuklod sa mga pangkat ng pospeyt, ang sobrang kumplikadong mga signal cascade ay na-trigger sa ang cell nucleus, na kung saan ay humahantong sa phosphorylation.

Dapat pansinin na ang phosphorylation ng tyrosine kinases ay maaaring maka-impluwensya sa aktibidad ng proteins sa magkabilang direksyon. Sa isang banda, maaari silang mai-aktibo, ngunit sa kabilang banda maaari din silang mai-aktibo. Sa gayon, naging maliwanag na ang isang hindi timbang sa aktibidad ng tyrosine kinase ay maaaring humantong sa isang labis na pagpapasigla ng mga proseso ng nauugnay na factor na paglago, na sa huli ay humantong sa nadagdagan na paglaganap at de-pagkita ng kaibhan (pagkawala ng cellular genetic material) ng mga cell ng katawan. Ito ang mga klasikal na proseso ng pag-unlad ng tumor. Gayunpaman, ang mga sira na mekanismo ng pag-regulate ng tyrosine kinases ay mayroon ding mapagpasyang papel sa pag-unlad ng dyabetis mellitus (insulin receptor), arteriosclerosis, hypertension ng baga, ilang mga anyo ng lukemya (lalo na ang CML) o hindi maliit na cell ment kanser (NSCLC).