Sakit sa Alzheimer: Mga Sanhi

Pathogenesis (pag-unlad ng sakit)

Ang sanhi ng Sakit na Alzheimer ay hindi kilala. Tinalakay ang mga genetic at metabolic disorder, pati na rin ang mabagal na impeksyon ng virus (impeksyon ng gitnang nervous system (CNS), na nauugnay sa isang napakahabang panahon ng pagpapapasok ng itlog (oras sa pagitan ng pagpasok ng isang pathogen sa katawan at ang hitsura ng mga unang sintomas)). Nakakalason, nakakahawa at imunolohikal na mga kadahilanan ay isinasaalang-alang din bilang posibleng mga sanhi. Sa utak ng mga apektadong pasyente, deposito ng ilang protina molecule - mga plak ng amyloid (mga plaka ng beta-amyloid) - maaaring makita pagkatapos ng kamatayan sa pamamagitan ng awtopsiya. Ang mga negatibong nakakaapekto sa pagganap ng nerbiyos at ang paghahatid ng paggulo sa pamamagitan ng mga transmiter. Bukod dito, ang cellular supply ng enerhiya ng utak ay may kapansanan. Ang sanhi ay tila isang maliit na fragment ng protina na tinatawag na beta-amyloid. mitochondria (mga halaman ng kuryente) ay binubuo ng halos 1,500 na magkakaiba proteins. Ang mga ito ay kailangang lumipat sa mitochondria upang magawa nila doon ang kanilang gawain. Ang pag-import na ito ay nagaganap sa tulong ng isang tinatawag na pagkakasunud-sunod ng signal, na kung saan ay maliit na mga fragment ng protina na nagpapalusot ng protina sa mitochondria. Pagkatapos ng pag-import, ibig sabihin pagkatapos ng pagpasok ng pareho, ang pagkakasunud-sunod ng signal ay karaniwang tinanggal. Ipinakita na ngayon na ang fragment ng protina na beta-amyloid ay pumipigil sa mitochondria na alisin ang mga pagkakasunud-sunod ng signal na ito. Bilang kinahinatnan, ang mitochondria ay maaari lamang gumanap metabolismo ng enerhiya sa isang limitadong lawak. Isa pang mahalagang mekanismo sa pathogenesis ng Sakit na Alzheimer ay ginampanan ng neurotransmitter glutamate, na kung saan ay ginawa nang labis kapag ang maraming halaga ng beta-amyloid na naipon sa utak. Glutamate kinokontrol ang tungkol sa 70% ng lahat ng mga nerve cells at tinitiyak na pag-aaral at memorya maaaring maganap ang mga proseso. Sa Alzheimer mga pasyente, ang glutamate walang halo sa pagitan ng nerbiyos Permanenteng nadagdagan, ibig sabihin, ang mga nerve cells ay permanenteng nasasabik at nawalan ng kakayahang gumana. Alam na hyperinsulinism (tumaas walang halo ng hormon insulin nasa dugo sa itaas ng normal na antas) - matatagpuan sa dyabetis mellitus (diabetes), uri 2 - humahantong sa pagtaas ng beta-amyloid sa plasma ng dugo. Sa Sakit na Alzheimer, ang mga deposito ng amyloid ay matatagpuan sa utak. Samakatuwid, isang link sa pagitan ng hyperinsulinism at sa paglaon pagsisimula ng Alzheimer ang sakit ay naisip na. Ang pathology ng Amyloid ay tila pinapabilis lamang ang proseso ng neurodegeneration. Ang iba pang mga proseso ng neurodegenerative, na maaaring napansin na may mga marka ng neurodegeneration, ay maaaring magpasiya. Ang mga pasyente na may amyloid patolohiya at kapansin-pansin na mga marka ng neurodegeneration ay nagpakita ng isang minarkahang pag-unlad sa pagbagsak ng nagbibigay-malay. Gayunpaman, ang mga pasyente na walang amyloid pathology na may AD ay maaari ding mapansin, na pawang may mga pathological neurodegeneration marker. Isang isang-kapat ng lahat ng mga pasyente na may katamtaman hanggang malubhang demensya wala ring malawak na deposito ng amyloid sa utak. Sa pagkakaroon ng factor na panganib ng genetiko na ApoE-ε4 allele sa chromosome 19, ang proporsyon ay kasingbaba ng isang-katlo. Ipinapakita ng mga bagong resulta sa pagsasaliksik na ang mahabang filament na binubuo ng daan-daang ß-amyloid molecule at ang mga plake mismo ay hindi gaanong nakakasama sa utak. Sa kaibahan, ß-amyloid molecule matatag na naka-imbak na magkasama bilang mga oligomer ay lilitaw na maging kritikal: Ang mga oligomer na ito ay nagdudulot ng higit na higit na malawak na pagkagambala ng mga neuron habang bumubuo sila ng mas maliit na mga deposito sa mga neuron mismo. Isa pang mahalagang papel sa pag-unlad ng Alzheimer Ang sakit ay maaaring magkaroon ng peptide aeta-amyloid (kasingkahulugan: amyloid-η; binibigkas: A (myloid) -Aeta) na nagpapabagal ng pagpapasigla ng neuronal. Ang tuklas na ito ay makabuluhan sapagkat ang pagpigil ng gamot sa beta-secretase ay humahantong sa pagbawas ng beta-amyloid, ngunit sa parehong oras sa isang napakalaking labis na produksyon ng aeta-amyloid. Gusto nito noon mamuno sa isang kaguluhan ng aktibidad ng neuronal at sa gayon paggana ng utak. Samantala, isang direktang nakakalason na epekto ng ß-amyloid ay ipinakita: Ang nagpapagana neurotransmitter (messenger) glutamate ay hindi transported ang layo mula sa synaptic cleft sapat na mabilis; upang ang pathological paggulo ng mga neurons ay nadagdagan. Tau proteins, na kumakalat sa magkakaugnay na mga rehiyon ng utak sa kurso ng sakit, ay tila magiging mapagpasyahan para sa pag-unlad ng demensyaIpinakita ng isang tau PET na pag-aaral na ang mas matindi ang tau patolohiya, mas binibigkas ang mga klinikal na sintomas ng mga pasyente.

Etiology (Mga Sanhi)

Mga sanhi ng talambuhay

Mga kamag-anak na genetic na pasanin sa unang antas; subalit, naiimpluwensyahan pa rin ito ng mga kamag-anak na pangalawa at pangatlong antas din

  • Ang panganib sa genetika ay nakasalalay sa mga polymorphism ng gene:
    • Genes / SNPs (solong nucleotide polymorphism; Ingles: solong nucleotide polymorphism):
      • Mga Genes: APOE, CLU, GRN, OTC, PSEN1.
      • SNP: rs429358 sa gene APOE
        • Allele konstelasyon: CT (One ApoE4 allele) (3-fold).
        • Allele konstelasyon: CC (Dalawang ApelE4 na mga alleles).
      • SNP: rs7412 sa gene APOE
        • Allele konstelasyon: CT (Isang ApeleE2 allele).
        • Allele konstelasyon: CC (Dalawang ApoE2 alleles)
      • SNP: rs11136000 sa CLU gene.
        • Allele konstelasyon: AG (0.84-tiklop nabawasan ang panganib ng Alzheimer's disease sa European populasyon).
        • Allele konstelasyon: AA (0.84-tiklop nabawasan ang panganib ng Alzheimer's disease sa European populasyon).
      • SNP: rs10519262 sa isang intergenic na rehiyon.
        • Allele konstelasyon: AG (1.9-tiklop).
        • Allele konstelasyon: AA (> 1.9-fold)
      • SNP: rs5848 sa gene GRN
        • Allele konstelasyon: TT (1.36-tiklop).
      • SNP: rs5963409 sa gene ng OTC
        • Allele konstelasyon: AG (1.19-tiklop).
        • Allele konstelasyon: AA (1.19-tiklop)
      • SNP: rs3025786 sa gene PSEN1
        • Allele konstelasyon: CT (bahagyang binabawasan ang panganib ng Alzheimer kung naroroon ang ApoE4).
        • Allele konstelasyon: CC (bahagyang binabawasan ang panganib ng Alzheimer kapag naroroon ang Apoe4).
      • SNP: rs597668 sa isang intergenic na rehiyon.
        • Allele konstelasyon: CT (1.18-tiklop).
        • Allele konstelasyon: CC (1.39-tiklop)
      • SNP: rs744373 sa isang intergenic na rehiyon.
        • Allele konstelasyon: CT (1.13-tiklop).
        • Allele konstelasyon: CC (1.28-tiklop)
    • Sakit sa genetic
      • Maagang Pagsisimula o Late-Onset Alzheimer's disease: sa mga gen na PSEN1, PSEN2 at APP ay natagpuan ng isang kabuuang higit sa 100 Mga SNP, na ang mga panganib na alleles ay nagdudulot ng higit sa 90% na peligro upang magkaroon ng maagang pagsisimula o huli na pagsisimula ng sakit na Alzheimer - sa konteksto ng isang autosomal na nangingibabaw na mana.
  • Mas mataas na edad ng ina sa kapanganakan (> 32 taon).
  • Edad ng buhay - pagtaas ng edad (> 65 taong gulang; pagtaas ng exponential).
  • Mababang antas ng edukasyon
  • Mga kadahilanan ng hormonal
    • Kakulangan ng estrogen sa utak
    • Multiparity ("maraming panganganak"): Ang mga kababaihan na may ≥ 5 na bata ay 68% na mas malamang na magkaroon ng sakit kaysa sa pangkat ng paghahambing na may mas kaunting mga bata (odds ratio [OR] = 1.68, 95% interval ng kumpiyansa [CI] 1.04-2.72); mga kababaihan na mayroong higit sa isa kabiguan ay may halos kalahati ng panganib ng mga kababaihan na hindi kailanman nagkaroon ng pagpapalaglag (O = 0.43, 95% CI 0.24-0.76 para sa 1 kabiguan; O 0.56, 95% CI 0.34-0.92 para sa ≥ 2 pagkalaglag). KONklusyon: Katamtamang nakataas ang antas ng estrogen sa unang trimester ng pagbubuntis ay nasa loob ng pinakamainam na saklaw; pagkatapos, tumataas sa panahon ng pagbubuntis hanggang sa 40 beses ang normal na maximum.
  • Mga trabaho - mga manlalaro ng putbol (mga propesyonal na manlalaro ng putbol: 5-tiklop na tumaas na peligro dahil sa sakit ng ulo para sa sakit na Alzheimer), mga manlalaro ng rugby (Alzheimer's disease, demensya o talamak na traumatic encephalopathy (CTE)).

Mga sanhi ng pag-uugali

  • Pagkain
    • Pag-inom ng saturated o trans-saturated fats (ang fats ay matatagpuan sa margarine, halimbawa).
    • Ang mababang paggamit ng mga prutas, gulay, isda, at mayamang langis na omega-3 ay humahantong sa isang mas mataas na peligro ng demensya at sakit na Alzheimer, lalo na sa mga ApoE-ε4 na hindi tagadala.
    • Kakulangan sa micronutrient (mahahalagang sangkap) - tingnan ang Pag-iwas sa mga micronutrient.
  • Pagkonsumo ng stimulants
    • Alkohol - kahit mababa ang pag-inom ng alak - kababaihan <20 g at kalalakihan <35 g bawat araw - ay may isang neurodegenerative effect!
    • Tabako (paghitid); nadagdagan ang peligro dahil sa paninigarilyo lalo na binibigkas sa ApoE-ε4 na hindi mga carrier.
  • Pisikal na Aktibidad
    • Mababa o kawalan ng pisikal na aktibidad (may pinakamataas na epekto sa pagkalat ng Alzheimer sa 21%).
  • Sitwasyong psycho-social
    • Mga psychosocial stressor na humahantong sa labis na kognitive na labis.
  • Sobrang timbang (BMI ≥ 25; labis na katabaan) (sa kalagitnaan ng edad).

Mga sanhi na nauugnay sa karamdaman

  • Apoplexy (stroke)
  • Pagkalumbay?
    • Ang pagkalumbay ay nauugnay sa dalawang beses ang panganib na magkaroon ng demensya ng Alzheimer
    • Ang depression ay maaaring isang sintomas ng prodromal (sintomas na nagpapahiwatig ng sakit) para sa Alzheimer's disease kaysa sa isang sanhi nito
  • Dyabetes uri ng mellitus 2 (insulin paglaban).
  • Impeksyon sa HSV-1 (buni simplex virus) - dinoble ang panganib ng sakit na Alzheimer.
  • Ang hypertension (mataas na presyon ng dugo)
  • Hypothyroidism (hypothyroidism)
  • Metabolic syndrome

Mga pagsusuri sa laboratoryo - mga parameter ng laboratoryo na itinuturing na malaya panganib na kadahilanan.

  • Ang ApoE-ε4 allele sa chromosome 19 - humigit-kumulang sampu hanggang labindalawang beses na nadagdagan ang peligro ng demensya sa mga indibidwal na may dalawang alleles para sa apolipoprotein E4 (ApoE4).
  • Hypercholesterolemia: LDL kolesterol taas
    • Ipinapakita ng mga prospective na pag-aaral na ang mataas na antas ng serum kolesterol sa edad na edad at ApoE4 na magkakasama ay nagdaragdag ng panganib ng sakit na Alzheimer
    • Nakataas na nauugnay sa genetiko mga antas ng kolesterol lilitaw na mag-ambag nang malaki sa maagang pagsisimula ng autosomal na nangingibabaw na Alzheimer disease (EOAD)); bilang karagdagan sa mga ApoE genes, ang gene ang pag-encode ng apolipoprotein B (ApoB) ay lilitaw na nauugnay. Tandaan: Ang ApoB ay isang mahalagang bahagi ng LDL kolesterol.
  • Hyperhomocysteinemia

Paggamot

  • Benzodiazepines - nauugnay sa isang 51% nadagdagan na rate ng sakit na Alzheimer kapag inireseta sa> 91 araw-araw na dosis. Sa isang pag-aaral ng cohort ng higit sa 4700 mga kalahok, ang paggamit ng gamot sa 10 taon bago ang pagpasok sa pag-aaral ay mapagkakatiwalaang natutukoy mula sa data ng reseta, at nagbibigay-malay sa mga kalahok ang pagganap ay tinasa bawat 2 taon. Ang mga kalahok sa pag-aaral ay nasa average na 74 taong gulang sa simula. Ang disenyo ng pag-aaral ay nagpapahiwatig na ang demensya ay nagtutulak ng paggamit ng benzodiazepine, sa halip na iba pang paraan.
  • Diuretics, antiepileptic na gamot, o mga ACE inhibitor - maaari itong humantong sa hyponatremia na sapilitan ng gamot (kakulangan sa sodium), na magreresulta sa pangalawang demensya
  • Ablative ng hormone terapewtika (HAT; kasingkahulugan: Pag-abuno ng hormone; English androgen deprivation therapy, ADT; therapy ng hormon na pinipigilan ang male sex hormone testosterone); multivariate analysis: ang panganib ay tumaas ng 66%.
  • Inhibitors ng bomba ng proton (PPI; acid blockers) sa mga matatandang pasyente.

Pagkakalantad sa kapaligiran - pagkalasing (pagkalason).

  • Aluminium? ; laban
  • Mga pollutant sa hangin: particulate matter (PM2.5) - 13% nadagdagan na peligro ng sakit bawat 5 /g / m3 pagtaas ng particulate matter sa paninirahan (hazard ratio 1.13; 1.12 hanggang 1.14); samahan ay dosis-nagkakatiwalaan hanggang sa isang PM2.5 walang halo ng 16 µg / m3.
  • Tanso.
  • Mangganeso