Talamak na Lymphocytic Leukemia: Drug Therapy

Target ng therapeutic

Pagpapahaba ng kaligtasan ng buhay

Mga rekomendasyon sa Therapy

  • Ang Chemotherapy (tingnan sa ibaba) ay palliative (palliative therapy), samakatuwid ay huli (diskarte na "manuod at maghintay") at banayad hangga't maaari (tagal ng paggamot: sa loob ng maraming taon): ang isang mataas na bilang ng lymphocyte ay hindi mismo pahiwatig para sa therapy! Simula ng therapy: binibigkas na mga palatandaan ng pag-aalis ng utak ng buto o mga sintomas na nauugnay sa sakit tulad ng B-symptomatology (tingnan ang "Mga Sintomas - Mga Reklamo" sa ibaba) o pagkapagod (pagkapagod o pagkapagod):
    • Mabilis na pagtaas ng kakulangan sa utak ng buto
    • Corticoid-repraktibo autoimmune hemolytic anemia (anemia) o autoimmune thrombositopenia (pagbawas sa mga platelet (pamumuo ng dugo) dahil sa mga autoantibodies)
    • Progresibong lymphocytosis (> 50% pagtaas sa loob ng 2 buwan, ang pagdoble ng lymphocyte na oras na mas maikli sa 6 na buwan mula sa bilang ng lymphocyte> 30 G / l)
    • Lymph pagpapalaki ng node> 10 cm o mabilis na pag-unlad (paglala ng sakit).
    • Sintomas o progresibong splenomegaly (splenomegaly;> 6 cm na umaabot sa ibaba ng costal arch).

    Paunawa:

    • Kung katamtaman ngunit matatag thrombocytopenia or anemya ay naroroon, posible na maghintay upang simulan terapewtika kahit na sa yugto ng Binet C.
    • Sa nagbabaga CLL (mababang aktibidad, bilang ng lymphocyte <30,000 / μl, oras ng pagdoble ng lymphocyte> 12 buwan), ang pag-asa sa buhay ay humigit-kumulang na normal, ibig sabihin, terapewtika ay hindi ipinahiwatig.
  • Unang linya terapewtika: maliban kung mayroong isang kontraindiksyon sa therapy ng antibody, chemoimmunotherapy (pagsasama ng chemotherapy na may kontra-CD20 antibodies) ay higit na mabuti kaysa sa chemotherapy nag-iisa.
    • Ang mga pasyente na walang 17p pagtanggal / pagbago ng TP53 ay dapat makatanggap ng chemoimmunotherapy batay sa pangangasiwa ng isang CD20 na antibody:
      • Ang mga pasyenteng may kakayahang pisikal na may kaunting mga magkakasamang sakit hanggang sa ≤ 65 taong gulang → mas masinsinang chemoimmunotherapy na binubuo ng fludarabine, cyclophosphamide, at rituximab (FCR).
      • Mga pasyenteng nagkakasibo sa katawan na> 65 taon → pagsasama ng bendamustine at rituximab (BR).
    • Ang mga pasyente na may mataas na peligro na may 17p pagtanggal / pagbago ng TP53: paggamot sa setting ng isang klinikal na pagsubok; kung hindi posible → first-line Bruton tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib Ibrutinib nakakamit ng mas mahusay na mga resulta kaysa sa isang pamantayan ng pangangalaga ng bendamustine at rituximab sa isang yugto ng 3 pagsubok: Ang pangkalahatang mga rate ng kaligtasan ng buhay sa pagitan ng mga therapies ay hindi magkakaiba; Ang mga rate ng kaligtasan ng 2 taong 95% sa bendamustine plus rituximab group, 90% sa ibrutinib group, at 94% sa ibrutinib plus rituximab group
  • Pang-ikalawang linya na therapy
    • Ang mga pasyenteng may mataas na peligro na may pagtanggal na 17p: ang therapy na may ibrutinib o batay sa idelalisib na kombinasyon na therapy (na may rituximab o ofatumumab, ayon sa pagkakabanggit) o ​​may venetoclax (nalalapat hindi alintana kung ang 17p pagtanggal at / o TP53 mutation ay nakita pagkatapos ng maaga o pagkatapos ng huli na pag-uulit ng sakit)
    • Maagang pagbagsak ng sakit nang walang 17p pagtanggal: maagang pagbagsak ng sakit o matigas na sakit na walang 17p pagtanggal / TP53 mutation → therapy na may ibrutinib o therapy na may idelalisib-based na kombinasyon na therapy (na may rituximab o ofatumumab, ayon sa pagkakabanggit)
    • Huling pagbabalik ng dati (> 2 taon pagkatapos ng pagtatapos ng chemoimmunotherapy) nang walang 17p pagtanggal: alinman sa ulitin ang pangunahing therapy o pagsasaalang-alang ng therapy sa mga bagong ahente, tulad ng isang kinase inhibitor
  • Ang mga pahiwatig para sa chemotherapy ay kasama ang pagkakaroon ng alinman sa mga sumusunod na pamantayan bilang karagdagan sa Binet yugto C:
    • Pangyayari o paglala ng anemya (anemia) / thrombocytopenia (kakulangan sa platelet).
    • Napakalaking (> 6 cm sa ibaba ng costal margin), progresibo, o nagpapakilala na splenomegaly (pagpapalaki ng pali)
    • Napakalaking (> 10 cm ang lapad), progresibo o nagpapakilala na lymphadenopathy (pamamaga ng lymph mga node).
    • Progresibong leukositosis (oras ng pagdoble ng lymphocyte <6 na buwan o 50% na pagtaas sa 2 buwan simula sa 30,000 lymphocytes / μl)
    • Ang autoimmune cytopenia ay matigas sa karaniwang therapy.
    • B sintomas (hindi ginustong pagbaba ng timbang > 10% sa loob ng 6 na buwan, lagnat ng hindi alam na sanhi ng mas mahaba sa 2 linggo, pagpapawis ng gabi mas mahaba sa 1 buwan, matinding fatique / tormenting form ng pagkapagod).
  • Kung kinakailangan, paggamit ng monoclonal antibodies (hal. B. alemtuzumab) sa uri ng B-cell na CLL (B-CLL), sa mga pasyente kung kanino chemotherapy ay hindi isang pagpipilian o kung sino ang hindi tumugon nang sapat sa chemotherapy.
  • Relaps therapy / paglala (paglala ng sakit).
    • Ang pagpili ng therapy ay batay sa oras at pagkakaroon ng isang del17p / TP53 mutation sa oras ng pagbabalik ng dati
      • Kung walang del17p / TP53 na naroon sa oras na iyon: Ulitin ang pangunahing therapy na posible kung ang paglitaw higit sa dalawang taon pagkatapos ng pagtatapos ng chemoimmunotherapy o higit sa isang taon pagkatapos ng pagtatapos ng chemotherapy.
    • Sa ilalim ng isang kinase inhibitor (tulad ng ibrutinib or idelalisib) sa relapsed na sitwasyon: therapy na may BCL-2 inhibitor venetoclax.
  • Kung kinakailangan, sa mga batang pasyente na may mahusay na pangkalahatan kalagayan: mataas-dosis therapy na sinusundan ng allogeneic paglilipat ng stem cell.
  • Wg. ang mahinang pagtatanggol sa immune ay madalas na kinakailangan ng isang antibiosis (antibiotic therapy), kung kinakailangan ay nagbibigay din ng immunoglobulins.
  • Tingnan din sa ilalim ng "Karagdagang therapy" (paglilipat ng stem cell).

Mga aktibong sangkap (pangunahing pahiwatig)

Mga ahente ng Cytostatic

Ang Chemotherapy para sa CLL ay maaaring ibigay sa mga sumusunod na ahente:

  • Magaling na pangkalahatan kalagayan (AZ): cyclophosphamide, fludarabine, at rituximab Sa mga batang pasyente na walang kaugnay na comorbidities, ang kombinasyon ng nasa itaas mga cytostatics nagpapahaba ng buhay.
  • Mahina AZ (pangkalahatan kalagayan): chlorambucil or bendamustine (tala: mga babala tungkol sa tumaas na dami ng namamatay) Mas naaangkop na therapy: chlorambucil + obinutuzumab (tingnan sa ibaba).
  • Walang ibinigay na impormasyon sa dosing dito, dahil ang mga pagbabago sa kani-kanilang mga regimen ay pangkaraniwan sa chemotherapy.

Monoclonal antibodies

Paunawa:

  • Bago simulan ang paggamot sa ibrutinib, ang mga pasyente ay dapat na ma-screen para sa impeksyon sa HBV.
  • Kung positibo ang serolohiya, a atay ang dalubhasa sa karamdaman ay dapat na kumunsulta bago simulan ang paggamot.
  • Ang mga pasyente na may positibo sakit sa atay B serolohiya na nangangailangan ibrutinib dapat subaybayan / gamutin alinsunod sa mga pamantayang pang-medikal upang maiwasan ang muling pag-aktibo ng HBV.

Karagdagang mga tala

  • Ang uri ng B-cell na CLL (B-CLL), sa mga pasyente na ang chemotherapy ay hindi isang pagpipilian o hindi tumugon nang sapat sa chemotherapy: alemtuzumab (monoclonal antibody) para sa kakulangan ng TP53, na kasama ng cortisone.
  • Para sa mga pasyente na repraktibo sa fludarabine at alemtuzumab, ngatumumab* ay naaprubahan para sa first-line therapy na kasama ng chlorambucil or bendamustine ng mga pasyente na hindi angkop para sa fludarabine-based therapy.
    • Obinutuzumab (monoclonal antibody na nakadirekta laban sa CD20) - kumpara sa chemotherapy lamang, oras sa paglala ng sakit na higit sa doble; Ang kombinasyon ng obinutuzumab na may chlorambucil ay mas epektibo kaysa sa chlorambucil lamang
  • Venetoclax: oral BCL-2 inhibitor upang maibalik ang natural na proseso ng apoptosis sa binago na mga CLL cells. Pinipigilan ito ng sobrang pagpapahayag ng BCL-2. Ang pagpigil sa apoptosis (programmed cell death) at disregulasyon ng paglaganap ay mga pangunahing elemento sa pathogenesis (development development) ng talamak na lymphocytic leukemiaMga Indikasyon: Ang mga pasyente na may relapsed o refactory CLL na may katibayan ng isang 17p pagtanggal o TP53 mutation.
    • First-line therapy: mga pasyente na may 17p pagtanggal / TP53mutasyon na hindi karapat-dapat para sa paggamot na may isang B-cell receptor (BCR) pathway inhibitor
    • Pangalawang-linya na therapy: ang mga pasyente na may 17p pagtanggal / TP53 mutation pagkatapos ng pagkabigo ng isang BCR inhibitor.
    • Third-line therapy: ang mga pasyente na walang 17p pagtanggal / TP53 mutation pagkatapos ng pagkabigo ng chemoimmunotherapy at paggamot na may isang BCR inhibitor.
  • Sa isang pag-aaral sa yugto II, ibrutinib at venetoclax sa kumbinasyon ay madalas na nakakamit ang kumpletong mga pagpapatawad (pansamantala o permanenteng pagpapatawad ng mga sintomas ng sakit) na nauugnay pag-aalis ng mga tumor cell mula sa utak ng buto; sa 12 buwan, ang proporsyon ng mga pasyente sa kumpletong pagpapatawad ay 88%; sa 61% ng mga pasyenteng ito, ang flow cytometry ay hindi na rin nagpakita lukemya mga cell sa utak ng buto.
  • Ang ilang mga matigas na pasyente na may CLL ng uri ng B-cell (B-cell ALL) ay tinutulungan pa rin ng immunotherapy kasama ang kanilang sariling genetically nabago na T lymphocytes (CAR T-cell therapy * *; “CAR” = “Chimeric Antigen Receptor”): median PFS (Engl.progression-free survival; progression-free Survival) ay 12.3 buwan sa mga pasyente na may kumpleto / bahagyang pagpapatawad, ang panggitna pangkalahatang kaligtasan ng buhay ay 12.4 buwan (paghahambing: ibrutinib: median 3 buwan).

* Ofatumumab mula noon ay nakatanggap ng isang extension ng pag-apruba para sa hindi pretreated talamak na lymphocytic leukemia* * CAR T-cell therapy ("chimeric antigen receptor T cells"): ang sariling mga T cell ng pasyente ay nilagyan ng mga chimeric antigen receptor ("chimeric antigen receptor", CAR) sa labas ng katawan (ex vivo) sa antas ng genetiko, sa gayon partikular na target ang kanser. Ang mga cell na ito ay pagkatapos ay muling isinama sa katawan. Pagkatapos ay nagbubuklod sila sa mga naaangkop na tampok sa tumor sa lymphoma mga cell, na humahantong sa isang matagal na tugon sa immune sa pamamagitan ng paglabas ng mga chemokine, cytokine at lytic molecule. Mga side effects: Ang paglabas ng dati nang nabanggit na mga endogenous messenger na sangkap (cytokine bagyo) ay maaaring magresulta sa mataas lagnat at pinsala sa organ na nagbabanta sa buhay; iba pang mga posibleng epekto ay isama ang tumor lysis syndrome (TLS; nagbabanta sa buhay na metabolic derailment na maaaring mangyari kapag ang isang malaking bilang ng mga tumor cells ay biglang nawasak) at neurotoxicity (pag-aari ng isang sangkap na may makapinsalang epekto sa nerve tissue). Paglipat ng cell ng allogeneic ng dugo

Para sa mga pasyente na may mataas na peligro, allogeneic dugo paglilipat ng stem cell dapat din talakayin. Talamak na autoimmune hemolytic anemya o autoimmune thrombocytopenia (AITP).