Colorectal Cancer (Colon Carcinoma): Mga Sanhi

Pathogenesis (pag-unlad ng sakit)

Ang colorectal carcinoma (CRC) ay maaaring nahahati sa pathogenetically sa tatlong kategorya:

  • 70% ang nangyayari sporadically ("adenoma-carcinoma series").
  • 20-30% dahil sa mga polymorphism at gene loci na may mababang pagtagos kasama ang iba`t kapaligiran kadahilanan. Ito ay humahantong sa pagbuo ng familial (polygenic) CRC.
  • Humigit-kumulang 5% ng lahat ng CRC ay nagmamana nang nagmamana.

Ang mga lesyon ng precursor ay adenomas (IEN) ng gastrointestinal tract (gastrointestinal tract), na maaaring mabuo sa adenocarcinomas pagkatapos ng magkakaibang agwat ng oras (maraming buwan hanggang taon). Ang Adenomas ay inuri ayon sa WHO sa mababang antas (LGIEN = mababang antas ng intraepithelial neoplasia) at mataas na grado (HGIEN = mataas na antas na intraepithelial neoplasia) na mga form. Sa kasaysayan, ang adenomas ay nahahati ayon sa sumusunod na pattern ng paglago:

  • Mga pantubo na adenoma na may> 80% tubular na pattern ng puno (70-80% ng lahat ng adenomas at humigit-kumulang na 90% ng adenomas <1 cm).
  • Villous adenomas (> 80% villous istruktura) o tubulo-villous adenomas (20-80% villous port) adenomas (sa kabuuan, halos 20% ng lahat ng adenomas).

Bilang karagdagan sa pagkakasunud-sunod ng adenoma-carcinoma, mayroon pang ibang mga daanan ng sporadic carcinogenesis:

  • Pinunot na carcinogenesis (precursor lesion: "sessile serrated adenoma (SSA)" [karaniwang> 5 mm, patag na itinaas at matatagpuan sa kanang panig tutuldok] Tandaan: Ang mga SSA ay medyo mahirap tuklasin ng endoscopically; samakatuwid, ay maaaring maging isang pangunahing sanhi ng tinaguriang interval carcinomas.
  • Halo-halong uri ng pagsasama-sama ng mga molekular na katangian ng iba pang dalawang mga path na carcinogenic [mga sugat sa pauna: "tradisyonal na may ngipin na adenoma (TSA)" o villous adenoma].

Karamihan sa mga colorectal carcinomas ay lumitaw sa paglipas ng maraming taon mula sa adenomas - ang tinatawag na pagkakasunud-sunod ng adenoma-carcinoma. Ang isang akumulasyon ng mga mutation (mga pagbabago sa materyal na genetiko) ay responsable. Ang rurok ng adenoma ay nangyayari humigit-kumulang 10 taon bago ang simula ng carcinoma. Tulad ng pagtaas ng laki ng adenoma, tumataas din ang panganib na magkaroon ng invasive carcinoma. Ang mga sanhi ng gene ang mga pagbabago na sa huli ay responsable para sa paglipat ng isang normal na bituka mucosal cell sa isang cancerous cell ay hindi maaaring tiyak na tiyak na makilala. Ito ay isang multifactorial na kaganapan. Ang familial adenomatous polyposis (FAP) ay nailalarawan sa pagkakaroon ng hindi mabilang polyps sa bituka. Ang mga ito ay lumala sa FAP hanggang sa 100% (= obligasyon ng precancerosis), karaniwang mula sa ika-15 taon ng buhay! 1 sa 10,000 katao ang apektado ng sakit na ito. Simula ng screening cancer screening kabilang colonoscopy mula sa edad na 10.MUTYH-associate polyposis (MAP) ang pinakamahalaga kaugalian na diagnosis ng FAP. Ang phenotype ay karaniwang kapareho ng AFAP; Ang MAP ay mayroon ding napakataas na panganib sa buhay na CRC. Gayunpaman, dahil sa autosomal recessive na pamana, may mababang peligro lamang ng sakit sa mga bata ng isang pasyente at heterozygous carriers. Ang diagnosis ay karaniwang posible lamang sa pamamagitan ng pagsusuri ng molekular genetiko. Sa mga taong may hindi na-diagnose na predisposisyon sa HNPCC (namamana na non-polyposis colorectal kanser, o kilala bilang "Lynch syndrome"; tingnan sa ibaba), ang panganib na magkaroon ng colorectal cancer ay higit sa 80 porsyento. Gayunpaman, ang panganib na ito ay hindi maaaring napansin ng nadagdagang paglitaw ng adenomas - ang tutuldok carcinomas sa HNPCC ay hindi bubuo sa base ng adenomas o polyps. Dahil sa katotohanang ito, kinakailangan ng isang pinaigting na programa sa pag-screen. Sa karamihan ng mga kaso, ang predisposition na ito ay pinaghihinalaan lamang kapag ang mga kamag-anak sa isang mas bata na edad ay mayroon o mayroon tutuldok carcinoma Tandaan: Ang familial clustering ay hindi laging katumbas ng panganib sa genetiko. Sa isang case-control na pag-aaral ng peligro ng CRC, kasaysayan ng pamilya at isang pagsubok na panganib sa genetiko na umakma sa bawat isa sa hula. Sa pangkalahatang paunang sorpresa, mayroong maliit na pagsasapawan sa pagitan ng mga pasyente na may positibong kasaysayan ng pamilya at mga may mataas na markang peligro sa panganib. Ang mga pasyente na parehong may mataas na iskor sa panganib sa genetiko at mayroon ding ibang mga miyembro ng pamilya na may colorectal kanser ay nagkaroon ng 6-tiklop na nadagdagan na panganib ng CRC. Kanser sa microbiome at colon

Ang isang kasamang pagtatasa ng metagenome ay nagpapakita na ang ilang bituka bakterya (kasama ang Fusobacterium nucleatum) gumawa ng mas mataas na halaga ng molecule na maaaring maging responsable para sa carcinogenesis. Ang isang "genetic signature" ay maaaring maipakita, kung saan ang flora ng bituka of kanser Ang mga pasyente at malusog na tao ay maaaring makilala nang maayos: Ang limitasyon sa curve ng pag-optimize (AUROC), na pinagsasama ang pagiging sensitibo at pagiging tiyak, umabot sa halagang 0.80 (0.5 ay pagkakataon, 1.0 katiyakan. Nagtapos din ang mga may-akda mula sa kanilang mga resulta na ang katunayan ng nadagdagan na paggawa ng pangalawa mga acid ng apdo mula sa CRC metagenomes ay nagmumungkahi ng isang metabolic link sa pagitan ng nauugnay sa kanser mahusay microbes at isang mataba, mataas na karne diyeta. Ang bituka ng bituka Streptococcus gallolyticus ssp. ang gallolyticus (SGG) ay maaaring potensyal na kumatawan sa isang mahalagang sangkap ng etiologic sa pagpapaunlad ng CRC. Antibodies hanggang SGG proteins ay mas madalas na natagpuan sa mga kalahok sa isang pag-aaral na kalaunan ay nagkaroon ng colorectal cancer kaysa sa mga nanatiling walang cancer. Impeksyon ng HPV at anal carcinoma

In anal carcinoma (anal cancer), impeksyon sa human papillomavirus (HPV) ay sanhi ng 80% hanggang 85% ng mga kaso.

Etiology (Mga Sanhi)

Mga sanhi ng biographic

  • Genetic na pasanin
    • Sa isang pag-aaral ng case-control na Aleman na DACHS na may halos 4,450 mga pasyente at 3,480 malusog na kontrol, napag-alaman na ang 100 solong nucleotide polymorphism (SNP) na kilalang nakakaimpluwensya sa peligro ng colorectal cancer ay ipinaliwanag lamang sa 10-23% ng peligro ng colorectal cancer, depende sa paraan ng pagkalkula; ipinapahiwatig nito na ang malaking natitirang panganib ay maaaring sanhi ng account ng isang natutunan na pamumuhay ng pamilya.
    • Mga kamag-anak ng unang degree na pasyente ng mga colorectal cancer na pasyente: 1.7-2.0 beses na peligro ng colorectal cancer kaysa sa average ng populasyon
      • Panganib sa buhay para sa mga kapatid ay 7%, 1.7 beses kaysa sa mga taong walang positibong kasaysayan ng pamilya; katulad para sa mga kapatid na kalahating kapatid (panganib sa buhay na 6%)
    • Mga kamag-anak na pangalawang degree na pasyente ng colorectal cancer: nadagdagan ang 1.3-fold
    • Mga kamag-anak ng mga pasyente na nakabuo ng sakit kung mas bata sa 40 taon: pinakamataas na peligro (hazard ratio [HR], 2.53; 95% interval ng kumpiyansa [CI], 1.7-3.79)
    • Ang panganib sa genetika ay nakasalalay sa mga polymorphism ng gene:
      • Genes / SNPs (solong nucleotide polymorphism; Ingles: solong nucleotide polymorphism):
        • Mga Genes: AURKA, GATA3, SMAD7, TCF7L2.
        • SNP: rs4779584 sa isang intergenic na rehiyon.
          • Allele konstelasyon: CT (1.23-tiklop).
          • Allele konstelasyon: TT (1.70-tiklop)
        • SNP: rs6983267 sa isang intergenic na rehiyon.
          • Allele konstelasyon: GT (1.39-tiklop).
          • Allele konstelasyon: GG (1.68-tiklop)
        • SNP: rs2273535 sa gene AURKA.
          • Allele konstelasyon: TT (1.5-tiklop).
        • SNP: rs4143094 sa gene GATA3
          • Allele konstelasyon: TT (1.39-fold na panganib dahil sa pagkonsumo ng pulang karne).
          • Allele konstelasyon: GT (1.17-tiklop na peligro dahil sa pagkonsumo ng pulang karne).
          • Allele konstelasyon: GG (mababang panganib ng kanser sa bituka mula sa pagkonsumo ng pulang karne).
        • SNP: rs7903146 ​​sa TCF7L2 na gene.
          • Allele konstelasyon: CT (1.12-tiklop).
          • Allele konstelasyon: TT (1.25-tiklop)
        • SNP: rs4939827 sa SMAD7 gene.
          • Allele konstelasyon: CT (0.86-tiklop).
          • Allele konstelasyon: CC (0.73-tiklop)
    • Mga sakit na genetika
      • Familial adenomatous polyposis (FAP); pagbago ng adenomatosis polyposis coli (APC) gene; nangingibabaw ang autosomal; lalo na kung ang mga apektadong indibidwal ay mas bata sa 50 taong gulang sa simula! pati na rin kung ang mga malapit na kamag-anak ay may iba pang mga kanser, halimbawa, kanser sa suso (dibdib kanser), ovarian carcinoma (ovarian kanser), o endometrial carcinoma (kanser sa may isang ina)Polyps: Adenomas,> 100 hanggang> 1,000 polyps; adenomas mula 10 at CRC mula 20 taong gulang; sapilitan precancerous (panganib ng pagkabulok medyo mataas).
      • HNPCC (English "Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer"; namamana na non-polyposis colorectal carcinoma; Lynch syndrome; tungkol sa bawat ika-500 tao ay nagdadala ng isang pathogenic mutation) autosomal nangingibabaw (germline mutation ng pag-aayos ng DNA enzymes; isa sa apat na mga gen na MLH1, MSH2, MSH6 at PMS2 ay nagpapakita ng isang pagbago); polyps: Adenomas, solong hanggang> 30 polyps; panggitna edad sa diagnosis ng CRC 40 taon Bilang karagdagan sa mas mataas na peligro ng maagang colorectal cancer, ang mga carrier ng mutation ay nagkakaroon ng mas mataas na saklaw ng endometrial at ovarian kanser. Ang mga tumor sa dermatologic tulad ng sebaceous adenomas ay maaari ding maiugnay sa HNPCC. Tandaan: Ang panggitna na panganib na magkaroon ng endometrial cancer sa mga ganitong kaso ay humigit-kumulang na 45 taon.
      • Iba pang mga sindrom ng polyposis:
        • Nangingibabaw na mana ng Autosomal: Gardner syndrome, Peutz-Jeghers syndrome, familial juvenile polyposis (FJP), Cowden syndrome, Turcot syndrome na may polyposis.
        • Hindi malinaw na pagmamana: ang hyperplastic polyposis [ang namamana na gastrointestinal polyposis syndromes ay responsable para sa humigit-kumulang na 1% ng lahat ng mga kaso ng colon cancer]
  • Kasaysayan ng medisina:
    • Ang anumang adenoma na napansin sa kasaysayan (sa pamamagitan ng pinong tisyu) ay kumakatawan sa isang mas mataas na peligro para sa colorectal cancer. Partikular na totoo ito para sa:
      • Maramihang (≥ 3) adenomas
      • Malaki (> 1 cm) adenomas
    • Voorwaarde pagkatapos ng mammary carcinoma (dibdib kanser).

Mga sanhi ng pag-uugali

  • Pagkain
    • Mataas na pagkonsumo ng pulang karne, ibig sabihin, karne ng kalamnan ng baboy, baka, kordero, karne ng baka, kambing, kabayo, tupa, kambing
      • Ang pulang karne ay inuri ng Mundo kalusugan Ang Organisasyon (WHO) bilang "marahil carcinogenic sa mga tao", iyon ay, carcinogenic. Ang mga produkto ng karne at sausage ay inuri bilang tinatawag na "tiyak na pangkat 1 na carcinogen" at sa gayon ay maihahambing (husay, ngunit hindi dami) sa carcinogenic (cancer- sanhi) epekto ng tabako paghitid. Ang mga produktong karne ay may kasamang mga produkto na ang sangkap ng karne ay napanatili o napabuti sa lasa sa pamamagitan ng mga pamamaraan ng pagproseso tulad ng pag-aasin, paggamot, paghitid, o pagbuburo: Mga sausage, malamig pagbawas, ham, corned beef, jerky, air-tuyo na baka, de-latang karne. Pang-araw-araw na pagkonsumo ng 50 g ng mga naprosesong karne (katumbas ng dalawang hiwa ng sausage) ay nagdaragdag ng panganib na kanser sa bituka ng 18%, at pang-araw-araw na pagkonsumo ng 100 g ng pulang karne ng 17%.
      • Iminumungkahi ng iba pang mga pag-aaral na bakal ang nakakain ng karne ay maaaring mag-ambag sa pagtaas ng panganib, dahil ang iron ay maaaring magtaguyod ng pagbuo ng mga nakakapinsalang nitroso compound sa katawan. Ang pulang karne o naproseso na mga karne ay may mas mataas na average bakal nilalaman kaysa sa manok, kaya ang pagkonsumo nito ay maaaring hindi nakakaapekto sa peligro ng colorectal cancer sa pag-aaral na ito.
      • Ang isang meta-analysis ng maraming mga prospective na cohort na pag-aaral ay nagpakita ng isang mas mataas na peligro ng colorectal cancer na may napakataas na pagkonsumo ng karne ng baka at tupa. Ang baboy ay hindi naiugnay sa mas mataas na peligro sa kanser.
      • Ang mga pag-aaral sa mga daga na may chemically-induced colon carcinoma (na pinahiwatig ng kemikal kanser sa bituka) pare-parehong ipinakita ang pandiyeta pula ng dugo (pula dugo ang pigment) at pulang karne ay nagtataguyod ng mga sugat (pinsala sa tisyu) sa bituka bilang pauna sa carcinoma (tumor). Ang mekanismo ay hindi pa rin alam, ngunit heme bakal ay may catalytic (accelerating) na epekto sa endogenous (endogenous) na pagbuo ng carcinogenic (nagpapalaganap ng cancer) na mga nitroso compound at sa pagbuo ng cytotoxic (cell-harming) at genotoxic (genetic-harming) Aldehydes sa pamamagitan ng lipid peroxidation (pagbabago ng mataba acids, Lumilikha ng mga libreng radical).
      • Ang Hämeisen, ngunit hindi tulagay na bakal, nagtataguyod ng paggawa ng ROS (reaktibo oksiheno species, ROS) at oxidative DNA pinsala sa HCEC at CRC cells (HCEC = human colon epithelial cells / human colon cells; CRC = colorectal carcinoma / colon at kanser sa rectal).
      • Inilalarawan ng iba pang mga pag-aaral ang protina ng hayop bilang isang malayang kadahilanan sa peligro. Sa mga diet na mataas ang protina, nadagdagan proteins, peptides at yurya pumasa sa colon. Bilang isang end na produkto ng mga bakterya metabolismo ng mga ammonium ions ay nabuo, na may isang epekto na cytotoxic.
    • Masyadong maliit ang pagkonsumo ng isda; kabaligtaran ugnayan sa pagitan ng pagkonsumo ng isda at panganib ng sakit.
    • Masyadong maliit ang pagkonsumo ng prutas at gulay
    • Heterocyclic mabango amines (HAA) - eksklusibo itong nabubuo kapag ang pagkain (lalo na ang karne at isda) ay pinainit (> 150 ° C) at itinuturing na carcinogenic. Pangunahin ang pagbuo ng HAA sa crust. Kung mas maraming kayumanggi ang karne, mas maraming HAA ang nabuo. Ang mga indibidwal na may mataas na paggamit ng HAAs ay may 50 porsyento na mas mataas na peligro na magkaroon ng polyps (adenomas) ng colon (malaking bituka), na madalas na precancerous lesion (precursors) para sa colon carcinoma (colon cancer).
    • diyeta masyadong mayaman sa fats (mataas na paggamit ng puspos mataba acids ng pinagmulan ng hayop at ng polyunsaturated fatty acid linoleic acid (omega-6 fatty acid), na nilalaman ng safflower, mirasol at papkorn langis) at mababa sa kumplikado carbohydrates at hibla.
    • Kakulangan sa micronutrient (mahahalagang sangkap) - kabilang ang hindi sapat na supply ng bitamina C at D, kaltsyum (nagbubuklod ang kaltsyum sa mga tagapagtaguyod tulad ng mga acid ng apdo) At siliniyum; tingnan ang Pag-iwas sa mga micronutrient.
  • Pagkonsumo ng stimulants
    • Alkohol (babae:> 20 g / araw; lalaki:> 30 g / araw); ≥ 50 g / araw na alkohol na makabuluhang pagtaas ng pagkamatay ng colorectal cancer (rate ng pagkamatay).
    • Tabako (paninigarilyo)
  • Pisikal na Aktibidad
    • Pisikal na kawalan ng aktibidad
      • > 14 na oras ng pagkonsumo ng TV bawat linggo bilang isang sukatan ng pisikal na kawalan ng aktibidad ay nagdaragdag ng posibilidad ng colorectal cancer ng halos 70% kahit sa mga edad na mas bata sa 50
      • Mataas na cardiorespiratory kaangkupan (average 13.0 MET ≈ 13 beses basal metabolic rate) sa gitnang edad na nagresulta sa 44% na nabawasan ang pagkamatay ng colorectal cancer (colorectal cancer dami ng namamatay)
    • "Madalas" (24% mas mataas na peligro).
  • Sitwasyong psycho-social
    • Mataas na trabaho diin: + 36% na colorectal cancer (carcinomas ng colon (malaking bituka) at tuwid (tumbong)).
    • Trabaho sa gabi - alinsunod sa pagtatasa ng International Agency for Research on Cancer (IARC), ang gawain sa paglilipat ay isinasaalang-alang "marahil carcinogenic" (pangkat 2A carcinogen).
  • Sobra sa timbang (BMI ≥ 25; labis na timbang):
    • Para sa bawat 5 kg ng pagtaas ng timbang, 5% na pagtaas sa peligro ng cancer sa colon.
    • Sobra sa timbang o napakataba na mga tinedyer sa kanilang mga tinedyer (17 taon):
      • 50 porsyento ang tumaas na peligro ng kanser sa ibang pagkakataon para sa sobrang timbang o napakataba na mga tinedyer
      • 70 porsyento ang tumaas na peligro ng kanser sa tumbong para sa mga napakataba na lalaki; napakataba mga babae tungkol sa 100 porsyento na nadagdagan
      • Ang labis na timbang ay hindi makabuluhang nauugnay sa kanser sa tumbong (kanser ng tumbong)
    • Ang matinding pagtaas ng timbang sa batang may sapat na gulang ay nauugnay sa mas mataas na peligro ng colorectal cancer.
    • Taasan ang paligid ng baywang at leptin receptor at mataas hbaxnumxc mga antas.
  • Ang pamamahagi ng taba ng Android sa katawan, iyon ay, tiyan / visceral, truncal, gitnang taba ng katawan (uri ng mansanas) - mayroong isang mataas na baywang ng baywang o baywang-sa-balakang ratio (THQ; baywang sa balakang (WHR)); nadagdagan ang taba ng tiyan ay may isang malakas na epekto atherogenic at nagtataguyod ng nagpapaalab na proseso ("proseso ng pamamaga") Kapag sinusukat ang paligid ng baywang ayon sa patnubay ng International Diabetes Federation (IDF, 2005), nalalapat ang mga sumusunod na karaniwang halaga:
    • Lalaki <94 cm
    • Babae <80 cm

    Ang German Labis na katabaan Ang lipunan ay naglathala ng medyo mas katamtamang mga numero para sa paligid ng baywang noong 2006: <102 cm para sa mga kalalakihan at <88 cm para sa mga kababaihan.

Mga sanhi na nauugnay sa karamdaman

  • Ang nagpapaalab na sakit sa bituka (IBD) - pagkakaroon ng ulcerative colitis, pangunahing sclerosing cholangitis, at post-namumula polyps sa mga pasyente na may IBD ay nagdaragdag ng panganib ng colorectal cancer
  • Ulcerative kolaitis
  • Diabetes mellitus uri 2
    • Ang mga diabetes na walang kamag-anak na may colon carcinoma (colorectal cancer) ay may katulad na mataas na peligro ng colorectal cancer tulad ng familial non-diabetics.
    • Ang mga diabetiko na ang mga kamag-anak sa unang degree ay na-diagnose na may cancer sa colon ay mayroong isang 7-tiklop na mas mataas na peligro na magkaroon ng colorectal cancer na wala pang 50 taong gulang kumpara sa pangkalahatang populasyon.
  • Mga cancer, tulad ng mammary carcinoma (dibdib kanser), ovarian carcinoma (ovarian kanser) o endometrial carcinoma (kanser sa may isang ina).
  • Crohn's disease - talamak na nagpapaalab na sakit sa bituka; kadalasang umuunlad ito sa mga relapses at maaaring makaapekto sa buong digestive tract; Ang katangian ay ang segmental na pagmamahal ng bituka mucosa (bituka mucosa), iyon ay, maraming mga seksyon ng bituka ay maaaring maapektuhan, na pinaghihiwalay mula sa bawat isa ng malusog na mga seksyon
  • Celiac disease (gluten-inutulak na enteropathy) - talamak sakit ng mauhog ng maliit na bituka (maliit na bituka mauhog), na kung saan ay batay sa hypersensitivity sa cereal protein gluten.

Mga pagsusuri sa laboratoryo - mga parameter ng laboratoryo na itinuturing na malaya panganib na kadahilanan.

  • Hypercholesterolemia (nakataas ang kabuuan kolesterol).
  • hypertriglyceridemia
  • Ang Matrix metalloproteinase-7 (MMP-7) ay nadagdagan sa suwero - sa mga pasyente na may cancer sa colon (sa mga Caucasian at Asyano).

Gamot

  • Ang mga pasyente na nakatanggap ng antibiotics sa loob ng dalawang buwan o mas mahaba sa pagitan ng edad na 20 at 39 ay 36% na mas malamang na magkaroon ng colonic polyps (mga bituka polyp) sa pag-screen ng colonoscopy kapag sila ay mas matanda

Mga operasyon

  • Ovarectomy (unilateral o bilateral) - ovariectomy: makabuluhang standardized incidence ratio (SIR) na 1.30 (95 porsyento na agwat ng kumpiyansa na 1.26 hanggang 1.35):
    • Edad 15 hanggang 29 taon: SIR 1.10; 0.97-1.23
    • Edad 40-49 taon: SIR 1.26-1.19-1.33)

    Pinakamataas na peligro: unang 4 na taon pagkatapos ng ovariectomy (SIR 1.66; 1.51-1.81); bilig ng ovariectomy: dalawang beses na malamang na bumuo kanser sa rectal (kanser sa tumbong) kaysa sa mga kababaihan kung saan isang ovary lamang ang natanggal (SIR 2.28; 1.33-3.91)

Pagkakalantad sa kapaligiran - pagkalasing (pagkalason).

  • Nitrate sa pag-inom tubig (ang nitrate ay na-convert sa katawan sa nitrite at N-nitroso compound); grupo ng mga indibidwal na nakalantad sa pinakamataas na antas ng pagkakalantad sa ≥ 16.75 mg / l ay may halos 20% na mas mataas na peligro ng colorectal cancer kumpara sa mga indibidwal na may pinakamababang paggamit ng nitrate sa pag-inom tubig sa <0.69 mg / l (HR 1.16, 95% CI 1.08-1.25). KONklusyon: Ang maximum na limitasyon ng 50 mg nitrate bawat litro ng pag-inom tubig sa ilalim ng Direktang Tubig sa Pag-inom ng EU ay dapat isaalang-alang muli.