Cytochrome P450 (CYP)

CYP450

Ang Cytochromes P450 ay isang pamilya ng enzymes iyon ang may pinakamahalagang kahalagahan sa biotransformation ng gamot. Ang pinakamahalagang isoenzymes para sa metabolismo ng gamot ay:

  • CYP1A1, CYP1A2
  • CYP2B6
  • CYP2C9, CYP2C19
  • CYP2D6
  • CYP2E1
  • CYP3A4, CYP3A5 at CYP3A7

Ang numero pagkatapos ng pagdadaglat na CYP ay nangangahulugang para sa pamilya, ang sumusunod na titik para sa subfamily at ang huling numero para sa indibidwal na enzyme. Ang mga cytochromes ay pangunahing naisalokal sa atay, ngunit matatagpuan din ang mga ito sa ibang mga organo, lalo na sa bituka. Ginampanan nila ang isang mahalagang papel sa unang-pass na metabolismo. Ang ilang mga miyembro ng pamilya ay kasangkot din sa metabolismo ng endogenous molecule tulad ng steroid, apdo acid, mataba acids, eicosanides, at natutunaw sa taba bitamina.

Mga reaksyon ng kemikal

Naglalaman ang CYP ng isang Molekyul ng heme sa protina bilang isang cofactor. Gamit ang gitnang bakal atom, sila ay nagbubuklod at nagpapagana oksiheno, paglilipat ng bawat atom ng oxygen sa substrate at isang bagong nabuo tubig Molekyul Ang enzymes tinawag na monooxygenases. Catalyze nila ang sumusunod na pangkalahatang reaksyon, kung saan ang RH ay nangangahulugang ang substrate: RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP+ Ang reaksyong ito ay tumutugma sa isang hydroxylation. Ang isang alkohol ay nabuo o, sa kaso ng mabangong hydroxylation, a phenol. Halimbawa, ang analgesic ibuprofen ay hydroxylated ng CYP2C9: Ang iba pang mga reaksyon ay kasama ang epoxidation, dealkylation, deamination, at oxidation. Ang pagbabago ng istrakturang kemikal ng isang Molekyul ay maaaring humantong sa pag-aktibo o hindi pag-aktibo. Ang ilang mga lason - tulad ng aflatoxin B1 - ay mga prodrug at unang nalason ng mga cytochromes.

Interaksyon sa droga

Ang mga CYP substrate ay madaling kapitan sa gamot na gamot mga pakikipag-ugnayan na may mga inhibitor o inducers ng metabolic enzymes. Ang partikular na pag-iingat ay dapat na maisagawa sa mga ahente na mayroong isang makitid na saklaw na panterapeutika, mataas na lason, at gamot na pinahaba ang agwat ng QT.

Mga Inhibitor ng CYP

Ang mga inhibitor ng CYP ay mga ahente o iba pang mga sangkap na nagpapabawas sa aktibidad ng CYP isozymes. Ito ay humahantong, halimbawa, sa isang pagbawas sa hindi aktibo ng isang aktibong sangkap. Dagdagan nito ang peligro ng salungat na mga epekto. Kung ang CYP450 isozymes ay kasangkot sa pag-aktibo ng isang prodrug, ang pagsugpo ay nagreresulta sa hindi gaanong aktibong gamot. Ang pagkawala ng pagiging epektibo ay maaaring mangyari. Ang mga kilalang CYP inhibitor ay may kasamang azole mga antifungal, macrolides (karaniwang: clarithromycin), at mga inhibitor ng protease ng HIV.

Mga Inducer ng CYP

Ang mga inducer ng CYP ay nagdaragdag ng aktibidad ng enzyme sa pamamagitan ng pagpapasigla ng synthesis ng protina. Ang epekto ay nangyayari sa isang pagkaantala ng oras. Nagreresulta ito sa nadagdagan na metabolismo ng CYP substrates. Ang mga resulta, halimbawa, sa mas mataas na pagkasira ng ethinyl estradiol, ang estrogen sa maraming hormonal kontraseptibo, humahantong sa pagbubuntis. Kasama sa mga karaniwang halimbawa ang rifamycins tulad ng rifampicin, ang barbiturates, St. John's wort, at mga gamot na antiepileptic tulad ng karbamazepine.

Mga nagpapalakas ng parmasyutiko

Ang gamot na gamot mga pakikipag-ugnayan inilarawan sa itaas ay hindi kinakailangang masama. Ang mga nagpapalakas ng parmasyutiko tulad ng ritonavir or magkakasama ay pinagsama sa CYP substrates upang mabagal ang kanilang pagkasira at pagtaas bioavailability. Ang mga boosters ay karaniwang CYP inhibitors.

Pharmacogenetics

Ang aktibidad ng enzyme ng mga cytochromes ay magkakaiba-iba dahil sa genetika. Partikular na totoo ito para sa CYP2D6 at CYP2C19. Mabilis, mabagal, at normal na mga metabolizer na umiiral sa populasyon. Para sa CYP2D6, hanggang sa 15% ng populasyon ay mabagal na metabolizers (!) Ang isang tipikal na CYP2D6 substrate ay ang antitussive dextromethorphan. Ang isang kilalang substrate ng CYP2C19 ay clopidogrel, na pinapagana ng enzyme na ito. Ang epekto sa mga pharmacokinetics ay maihahambing sa pagsugpo ng CYP o induction ng CYP. Ang mabagal na mga metabolizer ay may mas mataas na peligro ng salungat na mga epekto, at mabilis na mga metabolizer ay maaaring mabigo upang makabuo ng epekto ng isang gamot. Ngayon, posible na madaling matukoy ang profile ng genetiko sa pagsusuri sa laboratoryo at upang isapersonal ang mga therapies. Bilang isang resulta, maiiwasan ang mga epekto.

Tugon sa mga pakikipag-ugnayan sa droga

  • Pagtatasa ng klinikal na kaugnayan, hal, paggamit ng SmPC o may mga aplikasyon.
  • Pansamantala o permanenteng paghinto ng isang gamot.
  • Pagbabago ng gamot
  • Mga pagsasaayos ng dosis

Mga mapagkukunan ng impormasyon

Mga pagsusuri ng mga pangunahing substrate, inhibitor, at inducer:

  • Kisch.ch (Ali Sigaroudi, Hans Vollbrecht): http://kisch.ch (napaka-komprehensibo, na may pagrehistro).
  • Flockhart Table (David Flockhart): https: // drug-mga pakikipag-ugnayan.medisin.iu.edu / Pangunahing-Talahanayan.aspx

Ang detalyadong impormasyon ay maaari ding matagpuan sa drug factheet o sa panitikang pang-agham.