likuran
Ang organismo ng tao ay may maraming mga mekanismo upang i-metabolismo ang endogenous at mga banyagang sangkap. Isa sa mga mekanismong ito ay glucuronidation, na pangunahing nangyayari sa atay. Sa prosesong ito, enzymes mula sa superfamily ng UDP-glucuronosyltransferases (UGT) ilipat ang isang Molekyul ng glucuronic acid mula sa UDP-glucuronic acid patungo sa substrate. Paggamit ng acetaminophen bilang isang halimbawa, mga alkohol, phenol, mga carboxylic acid, amines at mga thiols ay tinanggap bilang substrates para sa reaksyon. Bilang karagdagan sa mga endogenous substrate tulad ng bilirubin, apdo acid, thyroxine, steroid at bitamina, maraming mga ahente ng parmasyutiko ay may glucuronidated din. Ang layunin ng reaksyon ng metabolic na ito ay upang hindi maaktibo ang mga substrate at gawin ito tubig-soluble upang mas mahusay silang maipalabas ng atay at klase.
sintomas
Sakit na Meulengracht (kasingkahulugan: Gilbert syndrome) ay isang banayad na unconjugated hyperbilirubinemia na nangyayari sa 3% hanggang 10% ng populasyon. Ito ay nagpapakita tulad ng nakataas dugo bilirubin mga antas at maaaring humantong sa jaundice na may pagkulay ng balat at mga mata, na maaaring alarma sa mga apektadong indibidwal at miyembro ng pamilya bago ang diagnosis. Hindi tulad ng Crigler-Najjar syndrome, na kung saan ay malubha, Sakit na Meulengracht ay inilarawan sa karamihan ng mga publication bilang benign, asymptomatic at walang mga komplikasyon. Gayunpaman, ang sindrom ay maiugnay din sa maraming mga di-tukoy na reklamo tulad ng pagkapagod, mga karamdaman sa mood, mga karamdaman sa pagtunaw, sakit ng ulo at mas mababang tiyan sakit, na maaaring makaapekto sa kalidad ng buhay ng mga apektadong indibidwal. Ito ay samakatuwid ay hindi maaaring maging hindi nakakapinsala sa mga indibidwal na kaso tulad ng karaniwang ipinapalagay. Hindi namin alam kung gaano kahusay ang ugnayan sa pagitan ng mga sintomas na ito at sakit na naitatag sa agham.
Sanhi
Ang sanhi ng Gilbert syndrome ay nabawasan ang aktibidad ng enzyme ng UDP-glucuronosyltransferase UGT1A1. Ito ay humahantong sa hindi sapat glucuronidation ng produktong heme degradation bilirubin at nabawasan ang paglabas sa pamamagitan ng apdo. Ang resulta ay nadagdagan ang mga konsentrasyon ng bilirubin sa dugo at, sa ilang mga kaso, jaundice. Sa kasong ito, ang unconjugated (tinatawag na hindi direktang) bilirubin ay tumataas. Ang UGT1A1 ay ang tanging isoenzyme na nag-uugnay sa bilirubin. Ang mga konsentrasyon ng Bilirubin ay maaaring maitaas habang pag-aayuno, pisikal na Aktibidad, diin, sakit, at sapanahon, sa gayon ay dumarami jaundice. Ang Bilirubin ay isang produkto ng pagkasira ng heme, pangunahin na ginawa sa panahon ng pagkasira ng pula dugo mga cell Myoglobin sa kalamnan at ilan enzymes naglalaman din ng heme. Ang mas malalim na sanhi ng sindrom ay mga pagkakaiba-iba ng gene. Ang pinakakilala ay ang pagkakaiba-iba, kung saan ang dalawang karagdagang mga nukleotide na TA ay ipinasok sa tagataguyod. Ito ay humahantong sa isang pagbawas ng transcription ng 70%. Bilang karagdagan, ang iba pang mga genetiko o nakuha na mga kadahilanan ay maaari ding maglaro.
Differential Diagnosis
Ang pinakamahalagang criterion ng diagnostic ay nakataas ang serum bilirubin, na madalas na natuklasan nang hindi sinasadya sa panahon ng a pagsusuri ng dugo. Maraming atay ang mga sakit ay maaaring maging sanhi ng paninilaw ng balat at dapat na maibukod sa pagsusuri.
Kahalagahan ng parmasyutiko
Dahil ang mga ahente ng parmasyutiko ay pinagsama rin at hindi naaktibo sa pamamagitan ng UGT1A1, ang mas mataas na konsentrasyon ng plasma ay maaaring asahan kung ang pagkasira ng katawan ay pipigilan. Kung ito ay isang mahalagang metabolic pathway, salungat na mga epekto ay maaaring magresulta. Gayunpaman, ang hindi pangkaraniwang bagay ay hindi sapat na napag-aralan. Ang mga substrate ng UGT1A1 ay nagsasama, halimbawa, atorvastatin, buprenorphine, estradiol, ethinylestradiol, gemfibrozil, ibuprofen, indinavir, isang metabolite ng irinotecan, ketoprofen, at simvastatin. Paracetamol ay kontraindikado sa Gilbert's syndrome, ayon sa impormasyon ng gamot, dahil ang nakakalason sa atay na metabolite na NAPQI ay maaaring mabuo nang mas madalas dahil sa hindi sapat. glucuronidation. Gayunpaman, kontrobersyal ang kaugnayan ng klinikal. Sa kabilang banda, medyo hindi mapag-aalinlanganan na ang pagkalason ng cytostatic at prodrug irinotecan ay nadagdagan sa mga pasyente na may Gilbert syndrome dahil ang pangunahing metabolite SN-38 ay glucuronidated sa atoxic metabolites. Ang dosis dapat bawasan at subaybayan ang bilang ng dugo. Irinotecan ay naaprubahan para sa paggamot ng metastatic tutuldok kanser. Ang mga ahente na naaktibo sa halip na hindi aktibo ng glucuronidation ay bihira. Sa ganitong kaso, ang isang pagpapalambing ng epekto ay inaasahan sa teorya, dahil ang aktibong metabolite ay hindi sapat na nabuo. Dahil ang mutagenic xenobiotics ay din detoxified ng glucuronidation, may posibilidad na ang organismo ay maaaring mas malantad sa kanila. Sa wakas, ipinakita na ang mga ahente na pumipigil sa aktibidad ng UGT1A1, tulad ng mga inhibitor ng protease ng HIV atazanavir at indinavir, maaaring magpalala o maging sanhi ng hyperbilirubinemia.
Paggamot ng gamot
Karaniwan, walang iniresetang therapy sapagkat ang kalagayan ay itinuturing na mabait. Nabanggit ang mga nag-trigger (pag-aayuno, ehersisyo, diin) ay maaaring bahagyang naiimpluwensyahan. Ang mga inducer ng enzim ay maaaring isaalang-alang para sa paggamot sa gamot. Isang regular na kinunan dosis of phenobarbital binabawasan ang hyperbilirubinemia (pang-araw-araw na dosis 50-150 mg, off-label). Rifampicin maaari ding maging angkop at matagumpay na ginamit sa isang maliit na pag-aaral sa dalawang pasyente. Gayunpaman, salungat na mga epekto dapat asahan kasama ng parehong mga ahente at bihira silang inireseta. Ang pareho ay epektibo lamang hangga't sila ay kinuha. Sa aming pananaw, ang mga ahente na ito ay mayroong masyadong maraming salungat na mga epekto upang isaalang-alang para sa paggamot. Ang flavonoid chrysin (5,7-dihydroxyflavone) ay maaaring magbuod ng UGT1A1 sa vitro, ngunit ang kaugnayan nito sa vivo ay kontrobersyal. Ang Chrysin ay iniulat na matatagpuan sa halaman ng pasyonflawer halaman ng halaman, bukod sa iba pa, at ipinagbibili bilang isang pagkain suplemento sa ilang mga bansa. Sa prinsipyo, dapat na posible na piliing mahimok ang UGT1A1 sa isang synthetic agent o isang natural na produkto at sa gayon ay mabawasan ang hyperbilirubinemia na may kaunting masamang epekto. Ang nasabing gamot ay hindi pa magagamit sa komersyo sa pahiwatig na ito.
Mga bagay na walang kabuluhan
Inilarawan nina Gilbert at Lereboullet ang hindi pangkaraniwang bagay noong 1901 at Meulengracht muli noong 1939. Ito ay madalas na tinutukoy bilang sakit na Meulengracht sa panitikang Aleman, ngunit bilang Gilbert's syndrome sa mga bansang nagsasalita ng Ingles.
